Kolorektální karcinom

Úvod

Nádory tlustého střeva a konečníku patří k nejčastějším nádorovým onemocněním. V roce 2016 bylo v České republice diagnostikováno přibližně 7800 nových pacientů. Nejčastějšími dědičnými syndromy spojenými s karcinomem tlustého střeva jsou Lynchův syndrom (dědičný nepolypózní kolorektální karcinom; HNPCC) a familiární adenomatózní polypóza (FAP). Tyto dva syndromy se podílejí na vzniku karcinomu tlustého střeva pouze v 5 % případů, přesto představují 90-95 % zjištěných mutací u pacientů s dědičnou formou karcinomu tlustého střeva.

Příčinou Lynchova syndromu jsou mutace v některém z genů proteinů účastnících se oprav chybného párování bazí v DNA („mismatch repair“ geny, MMR), nejčastěji se jedná o mutaci genu MLH1, méně často pak MSH2, MSH6 a PMS2. Karcinomy tlustého střeva vzniklé v rámci Lynchova syndromu se vyznačují časným výskytem (40-45 let) a častějším vícečetným výskytem v době diagnózy (10% pacientů). Celoživotní riziko onemocnění karcinomem tlustého střeva je ~ 80 %. Dalším velmi častým nádorovým onemocnění, doprovázejícím Lynchův syndrom, je karcinom endometria, který v průběhu života může postihnout až 60 % nosiček mutace. Méně často se pak vyskytují karcinomy vaječníku, žaludku, tenkého střeva, hepatobiliárního systému, močových cest, prsu, tumory CNS, melanomy a lymfomy.

Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je charakterizována výskytem více než 100 adenomatózních polypů tlustého střeva (nebo méně polypů v mladším věku). Podkladem tohoto syndromu je zárodečná mutace v genu APC. Polypy se u nosičů mutací začínají objevovat kolem 16 roku života a kolorektální karcinom vzniká u téměř 100 % nemocných do 50 let věku.

Dalšími syndromy se zvýšeným rizikem karcinomu tlustého střeva je MUTYH-asociovaná polypóza (mutace genu MUTYH) a dále syndromy spojené s výskytem hamartomatózních polypů (Peutz–Jeghers syndrom – mutace genu STK11; Juvenilní polypóza - mutace genu SMAD4/BMPR1A; Cowdenův syndrom - mutace genu PTEN/ BMPR1A). Jejich výskyt je však poměrně vzácný.

Kdo by měl být testován

bez výskytu mnohočetných polypů

karcinom tlustého střeva nebo karcinom endometria diagnostikován <40 let
(karcinom tlustého střeva s prokázanou mikrosatelitovou nestabilitou z nádorové tkáně diagnostikován <60 let)
současný výskyt karcinomů spojených s Lynchovým syndromem u nemocného a alespoň jednoho příbuzného prvního stupně, z nichž alespoň jeden je diagnostikován <50 let

výskyt mnohočetných polypů

>20 polypů střeva u nemocného (lze zvažovat i při >10 polypů)
event. současný výskyt desmoidních tumorů, hepatoblastomů a osteomů

Výsledek genetického vyšetření

Interpretace výsledku genetického vyšetření je plně v kompetenci klinického genetika. Kromě výsledku molekulárně genetického vyšetření (přítomnosti nebo nepřítomnosti patogenní mutace v určeném genu) obsahuje závěrečné zpráva doporučení pro další sledování pacienta a zároveň doporučení pro další členy rodiny, kteří mohou být více či méně v riziku.

Negativní výsledek u nemocného naznačuje, že vyšetřený jedinec s velkou pravděpodobností není nositelem mutací studovaných genů. Na vzniku nádorového onemocnění se pravděpodobně podílely spíše vnější faktory. Negativní výsledek neznamená nulové riziko pro příbuzné (zejména sourozence a děti). Výši tohoto rizika opět stanovuje klinický genetik a je součástí závěrečné zprávy.

Negativní výsledek u zdravého příbuzného nosiče mutace zvyšující riziko vzniku nádorového onemocnění je celoživotní riziko zvýšeno (v důsledku nahromadění více nádorových onemocnění v rodině). Přesto je vhodné i u těchto negativně testovaných zdravých osob provádět preventivní opatření ve specializované poradně.

Doporučená preventivní opatření u nosičů patogenních mutací ve sledovaných genech:

Doporučená preventivní opatření u nosičů Lynchova syndromu (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).

preventivní výkony (pokles rizika na 1-5%)

oboustranné odstranění vaječníků a vejcovodů spolu s odstraněním dělohy (u žen do věku 40let)
oboustranné odstranění mléčné žlázy (možno kombinovat s okamžitou rekonstrukcí)
- lze zvažovat s přihlédnutím k rodinné anamnéze

doporučená vyšetření

endoskopické vyšetření tlustého střeva á 1-2 roky od 20 let + test okultního krvácení á 1 rok
endoskopické vyšetření žaludku a duodena á 3-5 let od 40 let
gynekologické vyšetření včetně transvaginálního ultrazvuku á 1 rok od 25
možno zvážit vyšetření moči á 1 rok od 30 let v rodinách s výskytem karcinomu močového měchýře
možno zvážit dřívější zahájení screeningu karcinomu prsu ultrazvukem v rodinách s výskytem karcinomu prsu nebo dřívější zahájení odběrů PSA v rodinách s výskytem karcinomu prostaty

Doporučená preventivní opatření u nosičů Familiární adenomatózní polypózy (APC).

preventivní výkony (pokles rizika na 1-5%)

odstranění tlustého střeva (často již v mladém věku)

doporučená vyšetření

endoskopické vyšetření esovité kličky tlustého střeva á 1 od 10-12 let
endoskopické vyšetření celého tlustého střeva od 20 let
kontrolní vyšetření štítné žlázy á 1 rok

Doporučená preventivní opatření u nosičů patogenních mutací dalších genů.

preventivní výkony (pokles rizika na 1-5%)

oboustranné odstranění mléčné žlázy (možno kombinovat s okamžitou rekonstrukcí)
- lze zvažovat u nosiček patogenních mutací PTEN a STK11 s přihlédnutím k rodinné anamnéze
odstranění dělohy (event. kombinované s odstraněním vaječníků a vejcovodů)
- lze zvažovat u nosiček patogenních mutací PTEN s přihlédnutím k rodinné anamnéze

doporučená vyšetření

PTEN (Cowdenů syndrom)
- mamografie, event. magnetická resonance á 1 rok od 30 let
- ultrazvukové vyšetření dělohy s event. biopsií á 1-2 roky od 30let
- ultrazvukové vyšetření štítné žlázy a ledvin á 1 rok od 35 let
- endoskopické vyšetření tlustého střeva á 2-5 let od 35 let
STK11 (Peutz-Jeghersův syndrom)
- mamografie, event. magnetická resonance á 1 rok od 30 let
- endoskopické vyšetření tlustého střeva á 2-3 roky od 20 let
- endoskopické vyšetření žaludku a duodena á 2-3 roky od 20 let
- endoskopické vyšetření nebo magnetická resonance na oblast slinivky á 2 roky od 30 let
- gynekologické vyšetření á 1 rok / vyšetření varlat á 1 rok od dětství

Veškerá doporučení na preventivní opatření jsou součástí závěrečné zprávy klinického genetika a jsou modifikována dle zjištěných rizik v konkrétní rodině.

Kontakty:

Objednání k testování při splnění kritérií:

MUDr. Michal Vočka

Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LF UK

Ke Karlovu 2, Praha 2, 128 08

telefon: +420 224 967 171

e-mail: michal.vocka@vfn.cz

Sledování zdravých nosičů dědičných mutací:

prim. MUDr. Martina Zimovjanová, PhD.

Onkologická klinika VFN a 1. LF UK

U nemocnice 2, Praha 2, 128 08

telefon: +420 224 966 760

e-mail: martina.zimovjanova@vfn.cz

Sledování zdravých příbuzných bez prokázané mutace v některém z genů probíhá cestou praktického lékaře dle doporučení uvedených ve zprávě klinického genetika po skončení testování.