Nevolnost / zvracení

Nevolnost a zvracení způsobené onkologickou terapií můžou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu života pacientů a mít dopad na další léčbu. Zvracení, a zvlášť nevolnost, patří k nejčastějším nežádoucím účinkům léčby. Moderní antiemetická terapie může zásadním způsobem snížit riziko výskytu těchto komplikací, např. snižuje riziko u vysoce emetogenní terapie z 90 % až na 30 %. Antiemetika ve včasném podání a s volbou podle rizikovosti (emetogenity) onkologické léčby umožňují spolu s ošetřovatelskými intervencemi významně omezit výskyt nevolností a zvracení.

Nevolnost a zvracení přispívá ke zhoršení kvality života, podle intenzity a doby trvání vede k omezení výživy, ztrátám tekutin a iontů (subhydratace, dehydratace, iontová dysbalance), renální insuficienci, chemického poškození sliznic jícnu (ezofagitida), drobným defektům sliznice gastroezofageálního přechodu s krvácením (Malloryho-Weissův syndrom).

Příčiny vzniku a mechanizmus

Aplikace cytostatik a ozařování vede k uvolnění především serotoninu, ale i jiných molekul (substance P, dopamin), které podráždí příslušné receptory (především serotoninové 5-HT3, dopaminové D2, neurokininové NK receptory) v oblasti zakončení bloudivého nervu (nervus vagus) v gastrointestinálním traktu nebo přímo v chemorecepční spouštěcí zóně v mozkovém kmeni, odkud jsou dál signály přeneseny do tzv. centra zvracení v prodloužené míše, kde dojde ke spuštění reflexu zvracení.

Projevy se mohou rozvíjet v době od několik minut do 24 hod. od zahájení protinádorové léčby (akutní nevolnost, zvracení); za 24 hod.-120 hod. (den 2.-5.) a výjimečně až do týdne po chemoterapii (pozdní nevolnost, zvracení), popřípadě průběžně při setrvalé rizikové léčbě. U vnímavých pacientů se objevuje nevolnost a zvracení tzv. anticipační, které nastává před zahájením dalšího cyklu chemoterapie na základě emočních a psychogenních vlivů. Průlomové zvracení vzniká i přes optimální antiemetickou profylaxi. Refrakterní zvracení trvá i po záchranné antiemetické léčbě.

Příčinou obtíží může být také: jiná medikace (opiáty, antibiotika), selhání ledvin a jater, intoxikace, poškození mozku (trauma, krvácení, infekce, malignita), dráždění vestibulárního aparátu (např. kinetóza, Menierův syndrom), infekce, záněty a poruchy pasáže gastrointestinálního traktu, čichové, zrakové a emoční vjemy.

Emetogenní potenciál jednotlivých cytostatik

Cytostatika ale i molekuly cílené léčby jsou v praxi řazeny do skupin rizikovosti a schopnosti vyvolat zvracení (tzv. emetogenita). Emetogenita protinádorové léčby závisí na emetogenním potenciálu jednotlivých léků a na individuálních rizikových faktorech konkrétního pacienta. Mezi velmi rizikové preparáty patří napr. cisplatina, karboplatina, cyklofosfamid, ifosfamid, doxorubicin. Naopak málo rizikové jsou například fludarabin, vincristin, vinblastin. Nevolnost bývá při ozařování především v oblasti epigastria a pánve. Roli hraje individuální vnímavost a vyšší rizikovost mají mladí pacienti, ženy, se zkušenostmi s kinetózou, nevolnostmi v těhotenství, depresivním laděním, abstinencí alkoholu. Riziko podobně zvyšuje pokročilé nádorové onemocnění a kachektizace i anamnéza zvracení po předchozích cyklech chemoterapie.

Emetogenitu jednotlivých intravenózních protinádorových léků popisuje tabulka č. 1. Emetogenita kombinované chemoterapie se řídí nejvíce emetogenním lékem, ale obvykle je vyšší než u jednotlivých léků. U vysoce a středně emetogenní chemoterapie je doporučována kombinovaná profylaxe od prvního cyklu chemoterapie. Při opakovaných cyklech chemoterapie je nutné brát to úvahy toleranci předchozího cyklu.

Tab. č. 1: Emetogenita jednotlivých protinádorových léků podle NCCN 2017:

Emetogenicita	Cytostatikum, molekula cílené léčby
Vysoké emetogenní riziko (>90% frekvence zvracení)	kombinace Doxorubicinu/Epirubicinu s Cyklofosfamidem Prokarbazin (p.o) • Cyklofosfamid > 1500 mg/m² Dacarbazin Cisplatina >50 mg/m²
Střední emetogenní riziko (30-90% frekvence zvracení)	Cisplatina < 50 mg/m² Karboplatina Oxaliplatina > 75 mg/m² Cyklofosfamid 0,5-1,5 g/m² Ifosfamid < 10 g/m² Darmustin < 250 mg/m² Doxorubicin < 60 mg/m² Daunoribicin Idarubicin Etoposid (p.o.) • Epirubicin < 90mg/m² Melphalan > 50 mg/m² Busulfan Metotrexát > 250 mg/m² Cytarabin > 200 mg/m² Irinotekan Bendamustin Temozolomid (p.o.) Dactinomycin Imatinib (p.o.)
Nízké emetogenní riziko (10-30% frekvence zvracení)	Amifostin 300 g Capecitabine Cytarabin 100-200 mg/m² Docetaxel Doxorubicin (lipozomální) Etoposid Fludarabin (p.o.) Paclitaxel Nilotinib 5-fluorouracil Gemcitabine Metotrexát > 50mg < 250 mg/m² Mitomycin Mitoxantron Pemetrexed Topotecan Thiotepa
Minimální emetogenní riziko (<10% frekvence zvracení)	Hydroxyurea (p.o.) Melphalan (p.o., low dose) Metotrexát < 50 mg/m² Rituximab Thalidomid Trastuzumab Vinblastin Vinkristin Vinorelbin Alfa-interferon Asparaginasa Bevacizumab Cetuximab Chlorambucil Dasatinib Erlotinib Lapatinib Alemtuzumab Sorafenib Fludarabin Imatinib Sunitibin Bleomycin Bortezomib

Přehled a dávkování antiemetik

A) Setronová antiemetika (blokátory/antagonisté 5-HT3=serotoninových receptorů) jsou jedni z nejúčinnějších léků využívaných v prevenci a léčbě akutního zvracení. Jejich zavedení do klinického používání patří mezi nejvýznamnější pokroky moderní podpůrné léčby. Jejich dávkování musí být uvážlivé a racionální s respektováním všech faktorů jak ze strany nemocných, tak z hlediska plánované léčby. Zvyšování dávky setronů nad prahovou dávku účinnosti nezlepšuje kontrolu zvracení (všechny serotoninové receptory jsou již obsazeny a inhibovány) a naopak dávky neúměrně nižší mohou vést k prudkému poklesu efektivity. Účinnost perorálních setronů je shodná jako účinnost jejich parenterálních forem. Obecně mají nižší výskyt nežádoucích účinků, častější je cefalea nebo zácpa. Samostatně jsou účinná u 50 % pacientů léčených vysoce emetogenní CHT. K dispozici jsou preparáty s krátkým poločasem ondasetron, granisetron a preparát s dlouhým poločasem palonosetron. Ondansetron je i přes krátký poločas plazmatické eliminace podáván v jedné nebo ve dvou denních dávkách. Palonosetron (setron 2. generace) má vysokou afinitu k 5-HT3 receptorům, kde vyvolává internalizaci těchto receptorů, účinkuje až 5dnů, podává se v jedné dávce na celý cyklus CHT, ale je možné i opakované podání (např. den 3 a 5 při 5denním režimu s cisplatinou).

B) Kortikosteroidy zesilují účinek setronových antiemetik. V prevenci a léčbě akutního zvracení po CHT je doporučena jednorázová denní dávka dexamethasonu 8-16 mg i.v. nebo p.o. Kombinace setronů s kortikosteroidy je standardní profylaxí akutního zvracení u CHT vysoké a střední emetogenity. Dávka dexamethasonu při profylaxi opožděného zvracení je 8mg 1xdenně nebo jí lze rozdělit do 2 denních dávek. Ke zhodnocení antiemetického účinku prednisonu nebo hydrokortisonu není dostatek údajů.

C) Blokátory D2 (dopaminového) receptorů zahrnují prokinetika, fenothiaziny a butyrofenony. Prokinetikum metoklopramid se užívá u CHT s nízkým či středním emetogenním potenciálem. Blokuje dopaminové receptory jak periferně v GIT, tak i centrálně v chemorecepční spouštěcí zóně, současně podporuje fyziologickou motilitu žaludku. Typickým nežádoucím účinkem je extrapyramidová symptomatologie. Další preparáty používáme samostatně nebo v kombinaci s neuroleptiky, napr. butyrofenony, domperidon, haloperidol a fenothiaziny (thiethylperazin). Jsou vhodná k léčbě akutní emeze málo emetogenních cytostatik a jako doplňkové léky v případech, kdy je základní antiemetický režim neúčinný.

D) Mezi antagonisté NK₁ receptorů patří aprepitant, což je selektivní antagonista s vysokou afinitou pro receptory neurokininu 1 (NK₁) lidské substance. Podává se v kombinaci se setrony a kortikoidy u vysoce a středně emetogenní CHT. Signifikantně snižuje výskyt opožděného zvracení i nevolnosti. Podává se ve 3denním režimu, je možné i prodloužené podání v 5denním režimu s dávkami 80mg den 4 a 5, nebo je zejména při ambulantním podání možná i jednorázová dávka všech tři tablet (285mg). Aprepitant signifikantně zvyšuje hladiny kortikosteroidů, proto při jejich vzájemné kombinaci je obvyklá dávka dexamethasonu zredukována ze 20 mg na 12 mg. Recentně lze použít v klinické praxi preparát Netupitant/Palonosetron – fixní kombinace dvou účinných látek v jedné tabletě, obě látky mají dlouhý biologický poločas, takže je 1 tableta podávána pro celý cyklus chemoterapie.

E) Benzodiazepiny samy o sobě nemají významnou antiemetickou účinnost, ale ovlivňují anxiozitu nemocného. Jsou indikovány k léčbě a prevenci anticipovaného zvracení a k posílení účinnosti základních antiemetických režimů. Atypické antipsychotikum olanzapin (thiobenzodiazepin) blokuje v CNS několik neurotransmiterů: dopaminové D1, D2, D3 receptory, serotoninové 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃ a 5-HT₆ receptory, alfa 1 adrenergní receptory, muskarinové receptory a histaminový H1 receptor, působí proti akutní (srovnatelně s aprepitantem) i opožděné nevolnosti (superiorně ve srovnání s aprepitantem).

Přehled dávkování antiemetik uvádí tabulka č. 2.

Tab. č. 2: Přehled dávkování antiemetik

Generický název léku	Jednotlivá dávka perorálně (mg)	Jednotlivá dávka intravenózně (mg)	Režim nebo interval podání (hod.)
Antagonisté 5HT₃ receptoru
ondasetron	8-16	8-16	12-24
granisetron	2	1	24
palonosetron	0,5	0,25	120 (48)
Antagonisté NK₁ receptoru
aprepitant	125 (den1), 80 (den 2 a 3)		3denní režim
fosaprepitant		150	1denní režim
netupitant/palonosetron	300/0,5		1denní režim
Kortikosteroid
dexamethason	4-20	4-20
Antagonisté D2 receptoru
metoklopramid	10-20	10-20	4-6
haloperidol	2	1-2	6
Ostatní
olanzapin	10		24
alprazolam	0,25-0,5		6

Principy efektivní profylaxe a léčby nevolnosti a zvracení

cílem je prevence nevolnosti a zvracení, účinnost antiemetik je vyšší při preventivním než při léčebném podání
profylakticky je doporučeno podat antiemetika 30–60 minut před zahájením CHT
riziko nevolnosti a zvracení trvá ještě 2–4 dny po skončení emetogenní CHT
opožděné zvracení je častější u nemocných, kteří prodělali zvracení akutní
prodělaná nevolnost či zvracení po CHT mohou být zdrojem anticipačního zvracení
při opakovaných cyklech CHT potíže spíše narůstají
nevolnost je častější než zvracení a je hůře ovlivnitelná
inhibitory 5-HT3 jsou účinná v akutní fázi prvních 24 hodin po zahájení CHT, mají nižší účinnost v opožděné fázi
kombinace antiemetik má signifikantně vyšší účinek než podání samotného setronu
u ondansetronu a granisetronu je možné podat celou denní dávku naráz nebo ji rozdělit do 2 dávek
trojkombinace setron + dexamethason + aprepitant zabraňuje akutnímu zvracení u 90 % pacientů, (zatímco kobminace setron + dexamethason u 70 % a samotný setron jen u 50%), tato kombinace je doporučeným typem profylaxe u vysoce emetogenních režimů, ekvivalentem je kombinace netupitant + palonosetron + dexamethason
k této trojkombinaci je možné přidat olanzapin, čím je dosažena ještě další redukce výskytu nevolnosti
palonosetron je dnes preferovaným estronem nejen u středně, ale i u vysoce emetogenní chemoterapie, volba může být ovlivněna individuálními rizikovými faktory nemocného
setrony v následujících dnech po skončení CHT již nemají proti opožděnému zvracení vyšší účinek než dexamethason + metoklopramid
NK1 inhibitory signifikantně snižují výskyt opožděného zvracení i nevolnosti
pokud není k dispozici aprepitant, aplikují se vyšší dávky dexamethasonu – první den jednorázová dávka 20 mg, den 2-4 dávka 8 mg 2x denně
dexametason se nepřidává, pokud protinádorová léčba obsahuje odpovídající dávku jiného kortikosteroidu
nedoporučuje se kombinace metoklopramidu s haloperidolem, olanzapinem a fenothiaziny pro zvýšené riziko extrapyramidové symptomatiky
alprazolam (Neurol, Frontin) je u starších a velmi oslabených pacientů doporučen v nižších dávkách
vědecké doklady pro antiemetickou profylaxi u chemoterapie s nízkou emetogenitou jsou omezené
všichni nemocní s CHT nízké emetogenity by měli mít profylaxí akutní emeze jednotlivým lékem
při chemoterapii s minimální emetogenitou není u nemocných s negativní anamnézou doporučena rutinní profylaxe akutního ani opožděného zvracení

Profylaxe zvracení dle typu emetogenity chemoterapie

Doporučení pro profylaxi zvracení po 1denní vysoce emetogenní CHT udává tabulka 3.

Tab. č. 3: Profylaxe zvracení po jednodenní vysoce emetogenní chemoterapii

Medikace	Profylaxe akutního zvracení (den 1)	Profylaxe opožděného zvracení
NK₁inhibitor	aprepitant 125 mg p.o. nebo netupitant 300 mg	aprepitant 80 mg p.o. dny 2-3
+5-HT₃ inhibitor (setron)	ondansetron 16-24 mg p.o. nebo 8-16 mg i.v. nebo granisetron 2 mg p.o. nebo 1 mg i.v. nebo palonosetron 0,25 mg i.v. nebo 0,5 mg p.o.	0
+ kortikosteroid	dexamethason 12 mg p.o. nebo i.v.	8 mg p.o. nebo i.v. dny 2-4
± olanzapin	olanzapin 10 mg p.o.	10mg p.o. dny 2-4
± benzodiazepin	alprazolam 0,25-0,5 mg p.o. po 6 hod.	0,25-0,5 mg p.o. po 6 hod.
± inhibitor H₂ receptorů nebo inhibitor protonové pumpy

Doporučení pro profylaxi zvracení po 1denní středně emetogenní CHT udává tabulka 4.

Tab. č. 4: Profylaxe zvracení po jednodenní středně emetogenní chemoterapii

Medikace	Profylaxe akutního zvracení (den 1)	Profylaxe opožděného zvracení
5-HT₃ inhibitor (setron)	palonosetron 0,25 mg i.v. nebo 0,5 mg p.o. nebo ondansetron 16 mg p.o. nebo 8-12 mg i.v. nebo granisetron 2 mg p.o. nebo 1 mg i.v.	0
+ kortikosteroid	dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v.	8 mg p.o. nebo i.v. dny 2-3
± NK₁ inhibitor	aprepitant 125 mg p.o.	80 mg p.o. dny 2-3
± benzodiazepin	alprazolam 0,25-0,5 mg p.o. po 6 hod.	0,25-0,5 mg p.o. po 6 hod.
± inhibitor H₂ receptorů nebo inhibitor protonové pumpy

Doporučení pro profylaxi zvracení po CHT s nízkou emetogenitou udává tabulka 5.

Tab. č. 5: Profylaxe zvracení po chemoterapii s nízkou emetogenitou

Medikace	Profylaxe akutního zvracení (den 1)	Profylaxe opožděného zvracení
kortikosteroid	dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v.	0
nebo 5-HT₃ inhibitor	ondansetron 8 mg p.o. nebo 8 mg i.v. 1x denně nebo granisetron 2 mg p.o. nebo 1 mg i.v.	0
nebo D2 inhibitor	metoklopramid 10-20 mg p.o. nebo i.v. 4x denně	0
± benzodiazepin	alprazolam 0,25-0,5 mg p.o. 4x denně	0
± inhibitor H₂ receptorů nebo inhibitor protonové pumpy

Léčba průlomového zvracení

Léčba průlomového zvracení je obtížná a méně úspěšná než prevence nevolnosti a zvracení. Perorální cesta aplikace léčby většinou není schůdná, ale v některých případech je možná, někdy vyžaduje podání několika preparátů různými cestami. Na začátku je důležité zhodnotit, zda průlomové zvracení nemá jinou příčinu (nádorové postižení střeva, obstrukce střeva, mozkové metastázy, elektrolytové poruchy, gastroparéza, léčba opioidy a jiné).

Všeobecně je doporučováno indikovat lék z jiné skupiny a s jiným mechanismem antiemetického účinku, důležité je zajistit hydrataci a korigovat minerálové dysbalance. Novou možností léčby průlomového zvracení je olanzapin, který je možno podat 3 dny po sobě v dávce 10 mg. Antiemetické léky je často nutné podat opakovaně podle stanoveného schématu. Pacienti nereagující na konvenční antiemetickou léčbu mohou dostat kanabinoidy, např. dronabinol 5-10 mg p.o. Při průvodní dyspepsii je na místě zvážit léčbu blokátorem kyselé žaludeční sekrece.

Stran úpravy profylaxe může být v následujícím cyklu účinné použití jiného setronu než v předchozím cyklu, nebo lze do kombinace přidat anxiolytikum (alprazolam), pokud nebylo použito v předchozí léčbě. Pokud nejde o chemoterapii kurativní, měl by být zvažován alternativní cytostatický režim s nižší emetogenitou.

Doporučení pro léčbu průlomového zvracení shrnuje tabulka č. 6.

Tab. č. 6.: Léčba průlomového zvracení

Lék	Dávka	Intervaly podání
metoklopramid	10 mg i.v. nebo 20 mg v rychlé i.v. infuzi	4-6 hod.
ondasentron	8-16 mg i.v. nebo 8-16 mg v rozpustné tbl.	jednorázově
granisetron	1 mg i.v. nebo 2 mg p.o.	jednorázově
haloperidol	1-2 mg i.v. nebo p.o.	4-6 hod.
dexamethason	12 mg i.v. nebo p.o.	24 hod.
prometazin	12,5-25 mg i.v. nebo i.v. infuze nebo p.o.	4-6 hod.
alprazolam	0,5-1,0 mg	6 hod.
olanzapin	10 mg denně po dobu 3 dnů	24 hod.

Literatura:

1. Ellebaek E and Herrstedt J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2008; 2:28-34.

2. Tomíška M. Aprepitant. Remedia 2009; 19:3-8.

3. Hesketh PJ, Aapro M, Street JC, Carides AD. Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of two phase III trials of aprepitant in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 2009.

4. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with broad spectrum of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2009; DOI 10.1007/s00520-009-0680-9.

5. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nauzea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v119-v133.

6. Bash E, Prestrud AA, Hesketh PJ, Kris MG, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; DOI 10.1200/JCO.2010.34.4614.

7. Navari RM1, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol. 2011; 9:188-195.

8. Grunberg S, Clark-Snow RA, Koeller J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: contemporary approaches to optimal management. Support Care Cancer 2010; 18 (Suppl 1): S1-S10.

9. Schwartzberg L, Szabo S, Gilmore J et al. Likelihood of a subsequent chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) event in patients receiving low, moderately and highly emetogenic chemotherapy (LEC, MEC, HEC). Curr Med Res Opinion 2011; 27:837-845. ¨

10. Botrel TE, Clark OA, Clark L et al. Efficacy of palonosetron (PAL) compared to other serotonin inhibitors (5-HT3R) in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving moderately or highly emetogenic (MoHE) treatment: systematic review and meta-analysis. Support Care in Cancer 2011; 19:823-32.

11. Ettinger DS and Pannel Members. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2018. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ antiemesis.pdf