Nevolnost / zvracení

Profylaxe emetogenního účinku má zásadní význam pro kvalitu života nemocných. Chemoterapie bez dostatečné antiemetické přípravy není z lékařského hlediska přípustná.

Zvracení a nevolnost jsou podle svého charakteru rozdělovány na několik syndromů. Akutní zvracení se dostavuje v den podání protinádorového léku. Rizikovým faktorem jeho vzniku je podání vysoce emetogenních cytostatik, horší tolerance předchozích cyklů léčby, krátký spánek den před chemoterapií, horší výkonnostní stav, úzkost, naopak nižší intenzita zvracení bývá pozorována u alkoholiků¹⁾.

Oddálené zvracení se dostavuje v období 2 - 7 dní po ukončení chemoterapie. Vyšší incidence byla zaznamenána u žen, u osob s únavovým syndromem, u nemocných, u kterých došlo k akutnímu zvracení a u abstinentů.

Anticipovaná nevolnost a zvracení se dostavuje často před podáním vlastního léku. Hlavními rizikovými faktory jsou nesprávně zvolená antiemetická profylaxe při prvních cyklech léčby, a faktory psychogenní (strach, úzkost a deprese).

Emetogenní potenciál jednotlivých cytostatik

Hesketh rozlišuje podle emetogenního potenciálu pět tříd cytostatik²⁾. Výhodou Heskethovy klasifikace je možnost odhadu emetogenního potenciálu kombinací cytostatik. Jsou-li v kombinaci použita dvě nebo více cytostatik skupiny II, výsledná emetogenní třída je hodnocena stupněm III. Použití každého léku skupiny III nebo IV zvyšuje emetogenní potenciál kombinace o jeden stupeň pro každý lék. Vklinické praxi je však častěji používáno doporučení ASCO s rozdělením do tří skupin¹⁾, (tabulka 1.).

Tabulka 1.: Doporučená antiemetická profylaxe první a druhé volby pro jednotlivé skupiny cytostatik a radioterapii¹⁾

Emetogenní Potenciál	cytostatikum / ozařovaný objem	profylaktický antiemetický režim první volby pro akutní zvracení	modifikace po selhání profylaktického režimu	Profylaktický režim pro oddálenou a pozdní emezi
Vysoký	cisplatina karboplatina doxorubicin epirubicin cyklofosfamid ifosfamid dakarbazin aktinomycin D streptozotocin lomustin (CCNU) karmustin (BCNU)	setronová antiemetika + dexametazon každý den aplikace chemoterapie	setronová antiemetika + dexametazon + anxiolytika / neuroleptika + metoklopramid každý den aplikace chemoterapie	Dexametazon + metoklopramid nebo dexametazon + setronová antiemetika 3 – 4 dny po chemoterapii
	celotělové ozáření	setronová antiemetika
Střední	paklitaxel docetaxel gemcitabin mitomycin C etopozid tenipozid irinotekan topotekan	Dexametazon nebo Metoklopramid nebo Thietylperazin	Dexametazon + setronová antiemetika + / - anxiolytika	Rutinně se neprovádí, v případě potřeby použít stejné režimy jako při oddáleném zvracení u vysoce emetogenních cytostatik
	polotělové ozáření kraniospinální radiace	metoklopramid nebo setronová antiemetika
Nízký	vinorelbin vinblastin vinkristin bleomycin metotrexát melfalan	bez profylaktického podání antiemetik
	radiace hrudníku

V případě kombinované chemoterapie se volí profylaktický režim podle nejvíce emetogenního cytostatika.

Dávkování antiemetik

Nejúčinnější léky užívané v prevenci a léčbě akutního zvracení jsou antagonisté serotoninových receptorů - tzv. setrony. Jejich zavedení do klinického používání patří mezi nejvýznamnější pokroky moderní podpůrné léčby. Jejich dávkování musí být uvážlivé a racionální s respektováním všech faktorů jak ze strany nemocných tak z hlediska plánované léčby. Zvyšování dávky setronů nad prahovou dávku účinnosti nezlepšuje kontrolu zvracení (všechny serotoninové receptory jsou již obsazeny a inhibovány) a naopak dávky neúměrně nižší mohou vést k prudkému poklesu efektivity. Účinnost perorálních setronů je shodná jako účinnost jejich parenterálních forem. Za optimální denní dávky lze v současné době, na základě výsledků řady klinických studií, považovat dávky granisetronu 2 mg PO nebo 3 mg IV 1x denně, ondansetronu 12 - 24 mg PO 2x denně nebo 8 mg IV 1x denně, tropisetronu 5 mg PO nebo IV 1x denně. (dolasetronu 100 mg PO nebo IV 1x denně)¹⁾. Všechny komerčně dostupné setrony jsou si v těchto dávkách ekvivalentní svým antiemetickým účinkem. Setronová antiemetika je možné použít také ke kontrole pozdního zvracení, nejsou ovšem účinnější než kombinace metoklopramidu s dexametazonem.

Mezi léky, které mají významný antiemetický účinek patří kortikoidy (tabulka 2.). Jejich hlavní indikací je prevence akutního zvracení u středně emetogenních cytostatik a prevence pozdního zvracení v kombinaci s metoklopramidem. Zvyšování denní dávky dexametazonu nad 20 mg nezlepšuje antiemetický účinek. Z ostatních kortikoidů byl dostatečně studován pouze metylprednisolon, který lze aplikovat v dávkách 40 – 125 mg denně jako plnohodnotnou náhradu dexametazonu. Ke zhodnocení antimetického účinku prednisonu nebo hydrokortisonu není dostatek literárních údajů.

Neuroleptika (haloperidol, prochlorperazin, thiethylperazin a event. prometazin) jsou vhodná k léčbě akutní emeze málo emetogenních cytostatik a jako doplňkové léky v případech, kdy je základní antiemetický režim neúčinný.

Benzodiazepiny jsou indikovány k léčbě a prevenci anticipovaného zvracení a k posílení účinnosti základních antimetických režimů.

K dalším pomocným lékům se řadí antihistaminika, kterými jsou doplňovány základní antiemetické režimy.

Tabulka 2.: Přehled léků používaných k prevenci a léčbě nevolnosti a zvracení indukovaného protinádorovou léčbou

Lék	Doporučené dávkování v léčbě akutního zvracení	Doporučené dávkování ke kontrole odloženého a protrahovaného zvracení
Antagonisté 5-HT3 receptorů
Dolasetron	1x d 100 mg PO, IV	1x d 100 mg PO
Granisetron	1x d 2 mg PO nebo 1 mg IV	2x d 2 mg PO
Ondansetron	1x d 12 – 24 mg PO nebo 8 mg IV	2 – 3x d 12 – 24 mg PO
Tropisetron	1x d 5 mg PO, IV	1x d 5 mg PO
Antagonisté dopaminových receptorů
Metoklopramid	2 – 5x d 10 – 20 mg PO, IV	2 – 5x d 10 – 20 mg PO
Kortikoidy
Dexametazon	1x d 20 mg PO, IV	1 - 3x d 4 – 8 mg PO
Metylprednizolon	1x d 40 – 125 mg IV
Neuroleptika
Haloperidol	1 – 3x d 1 – 3 mg PO, IV
Prochlorperazin	6x d 10 – 20 mg PO, IV
Thiethylperazin	3x d 6,5 mg PO, IV
Benzodiazepiny
Lorazepam*	1 – 2x d 1 – 2 mg PO, IV	1 – 2x d 1 – 2 mg PO, IV

* též k léčbě anticipované nevolnosti a zvracení

Prevence a léčba nevolnosti a zvracení indukované chemoterapií a zářením

Léčba akutní nevolnosti a zvracení

Nejméně emetogenní cytostatika (vinka-alkaloidy, bleomycin) nevyžadují antiemetickou profylaxi.

U cytostatik s vyšším emetogenním potenciálem (etopozid, tenipozid, mitomycin C, ) zahajujeme profylaxi metoklopramidem , thiethylperazinem a nejlépe dexametazonem nebo jejich kombinacemi. Teprve po jejich selhání přecházíme na setrony, někdy v kombinaci s kortikoidy. Podle potřeby lze individuálně přidat benzodiazepiny.

U nejvíce emetogenních cytostatik je nutné  kombinovat setrony s kortikoidy. Selže-li tato základní léčba, je možné posílit její účinnost v následujících cyklech přidáním anxiolytik (lorazepam), neuroleptik (haloperidol, promethazin) a metoklopramidu. Pro podání cisplatiny je doporučeno podání anxiolytik (diazepam) již při prvním cyklu.

Léčba oddáleného a protrahovaného zvracení

Tzv. oddálené zvracení se nejčastěji objevuje po podání cisplatiny. Vyskytuje se kolem 4. - 7. dne po aplikaci , po období 2 - 3 dnů klidu. Pro léčbu je vhodná kombinace dexametazonu, s metoklopramidem nebo s benzodiazepiny (po dobu 5. - 7. dnů). Monoterapie setrony je stejně účinná, avšak nákladnější. Protrahovaným zvracením rozumíme zvracení, které se objevuje v přímé návaznosti na zvracení akutní a vyskytuje se obvykle 2 - 5. den. V jeho prevenci se jeví jako nejúčinnější dexametazon s metoklopramidem nebo setrony. Protože cena léčby setrony je při stejné účinnosti několikanásobně vyšší než léčba metoklopramidem a dexametasonem, bude kombinace setronu a dexametasinu používána na pracovištích KOC pouze jako léčba druhé linie.

Léčba psychogenní nevolnosti a zvracení

Nejúčinnější prevencí psychogenní (anticipované) nevolnosti je co možná nejlepší kontrola zvracení v prvním cyklu léčby. Bylo zjištěno, že nemocní, kteří tolerovali dobře první chemoterapeutický cyklus, nevykazovali zvracení ani v cyklech následných. Naopak tolerance léčby u nemocných emetickou epizodou v prvním cyklu léčby se progresivně zhoršovala. V léčbě psychogenní nevolnosti a zvracení se uplatňují benzodiazepiny, zvláště lorazepam, a lze využít  psychoterapeutické postupy (např. behaviorální techniky).

Léčba nevolnosti a zvracení v průběhu ozařování

Při léčbě nevolnosti a zvracení v průběhu radioterapie je lékem první volby je metoklopramid. Klinické zlepšení nastává u zhruba 50 % nemocných, při nedostatečné účinnosti je nutný přechod na setrony.

Literatura

1. JCO 1999, 17, 2971–2994
2. JCO 1997, 15, 103–109