Kardiotoxicita

Základní charakteristika problému

Kardiotoxicky působí nejčastěji cytostatika ze skupiny antracyklinů (doxorubicin, epirubicin, daunomycin), méně často antracenoidy (mitoxantron) nebo některé alkylační látky, zvláště ve vyšších dávkách (cyklofosfamid, ifosfamid). Kardiotoxicita byla popsána též po 5-fluorouracilu, mitomycinu C, cisplatině, vinkristinu, bleomycinu a paklitaxelu (tab. 1.).

Tab. 1.: Charakter srdečního poškození některými cytostatiky (AUC- plocha pod křivkou vyjadřující míru expozice organismu danému léčivu).

Cytostatikum Poznámka
Antracykliny
Mitoxantron
Amsakrin
Akutně: reverzibilní arytmie, nejčastěji supraventrikulární, perikarditida
Subakutně: syndrom perikarditis-myokarditis
Chronicky: městnavé srdeční selhání
Výskyt chronické toxicity v závislosti na kumulativní dávce podaného léku (na rozdíl od toxicity akutní a subakutní)
5-fluorouracil Popisovány anginózní bolest a změny EKG, častěji u nemocných s anamnézou ischemické choroby srdeční, dobrá odpověď na nitroglycerin
Vysokodávkovaný cyklofosfamid Popisován výskyt akutní hemorrhagické myokarditidy, změny EKG, možný vztah mezi AUC cyklofosfamidu a jeho kardiotoxicitou
Paklitaxel Často asymptomatické a reverzibilní arytmie, často bradykardie, pravděp. bez závislosti na celkové podané kumulativní dávce léku
Cisplatina Ojediněle popisovány přechodné změny EKG a ischémie koronárních cév
Vinkristin Ojediněle popisován akutní infarkt myokardu, pravděpodobně v důsledku poškození parasympatických srdečních nervových vláken
Bleomycin Ojediněle popisována anginózní bolest a těžká perikarditida

V patogenezi kardiálního postižení antracyklinů se uplatňují především kyslíkové radikály1), které vznikají po reakci antracyklinů s ionty železa, dále pak poškození buněčné membrány vyvolávající zvýšený tok iontů kalcia do buňky, a inhibice koenzymu Q10. Patogeneze kardiálního poškození u ostatních cytostatik není dosud objasněna, u 5-fluorouracilu se předpokládá, že způsobuje cévní spasmy koronárních cév a ischémii příslušné části myokardu.

Kardiotoxicita antracyklinů

Po podání antracyklinů je možné se setkat s dvěma základními typy poškození srdce.

Přechodné změny se vyskytují akutně v prvních několika hodinách po aplikaci léku, bez závislosti na celkové kumulativní dávce. Klinicky se projevují arytmiemi, nejčastěji supraventrikulární tachykardií a nespecifickými změnami ST - T úseku podle EKG záznamu. Vzácně se lze setkat s perikarditidou, život ohrožujícími komorovými arytmiemi, poklesem ejekční frakce levé komory a srdečním selháváním. Také subakutní toxicita je obvykle reverzibilní. Vyskytuje se v období dní až dvou let po ukončení chemoterapie, klinicky se manifestuje pod obrazem perikarditis-myokarditis syndromu. Není závislá na kumulativní dávce cytostatika.

Chronická toxicita se objevuje více let po ukončení léčby jako městnavé srdeční selhání. Klinické známky srdeční nedostatečnosti zahrnují tachykardii, arytmie, dušnost, neproduktivní kašel, otoky a kardiomegalii.

Prevence kardiotoxického poškození antracyklinů je možná různými způsoby. Před zahájením léčby antracykliny je indikováno vyšetření echokardiografické a ekg, které odhalí rizikové pacienty s kontraindikací k léčbě a současně stanoví vstupní hodnotu ejekční frakce. V případě poklesu ejekční frakce během terapie je nutno léčbu přerušit. Onkolog musí dbát na dodržení maximálních možných kumulativních dávek cytostatik (tab. 2.), neboť při jejich překročení dochází k významnému zvýšení rizika srdečního poškození.

Tab. 2.: Kumulativní dávky jednotlivých antracyklinových cytostatik a antracenoidů, při jejichž překročení výrazně stoupá incidence chronického poškození srdce

Cytostatikum Kumulativní dávka (mg/m2)
Daunorubicin i.v. 500 – 600
Doxorubicin i.v. 550*
Epirubicin i.v. 850 – 1000
Idarubicin i.v. 120 – (290)
Idarubicin p.o. 600 – 720
DaunoXome i.v. 1000
Doxil (Caelyx) i.v. 860
Mitoxantron 160 – (200)
Amsacrine 580 – (800)

*Při ozáření mediastina se snižuje kumulativní dávka na 450 mg/m2

Prevence kardiálního poškození

Prevencí srdečního poškození je lék dexrazoxan (ICRF-187), strukturně příbuzný EDTA2). Lék je podáván obvykle 15 minut před doxorubicinem v množství 10 - 20x větším než je dávka podávaného cytostatika. Dosavadní studie nepotvrzují púvodní předpoklady, že podání dexrazoxanu snižuje počet léčebných odpovědí, zkracuje přežívání nemocných nebo zvyšuje myelotoxicitu léčby3). Indikace dexrazoxanu na pracovištích KOC je shrnuta v tabulce 3.

Také změna lékové formy antracyklinů - podání lipozomální formy - umožňuje zvýšit celkovou kumulativní dávku bez zvýšení rizika kardiotoxicity4).

Podobně změna délky aplikace z krátké infůze na několikahodinovou kontinuální infůzi nebo podání ve schématu 1x týdně (kumulativní dávka podána ve více jednotlivých dávkách) je doprovázeno snížením kardiotoxicity2).

Prevencí předávkování antracyklinů, a tím i nárůstu toxicity, je redukce dávek antracyklinů při poruše jaterních funkcí. Dávku doxorubicinu nebo epirubicinu je vhodné redukovat o 50 % při hodnotách sérového bilirubinu v rozmezí 1,5 - 3 násobku normálních hodnot a o 75 % při 3 - 5 ti násobku sérových hodnot bilirubinu.

U asymptomatických nemocných s ejekční frakcí levé komory pod 35%, tj. ve stadiu NYHA 1 městnavého srdečního selhání, se uplatňují ACE inhibitory. Nověji lze podat antagonisty receptoru pro angiotensin I, které snižují morbiditu a mortalitu na kardiovaskulární poruchy ještě účinněji než ACE inhibitory. Indikace srdečních glykosidů, beta-blokátorů a blokátorů kalciových kanálů se neliší od indikací pro jiné formy srdečního selhání. V případě manifestního městnavého srdečního selhání doplňujeme léčbu ACE inhibitory o léčbu diuretiky.

Tab. 3.: Indikace dexrazoxanu na pracovištích KOC

použití dexrazoxanu v kurativní léčbě nádorových onemocnění není indikováno
dexrazoxan může být podán u nemocných, kteří jsou léčeni paliativní chemoterapií s doxorubicinem, pokud jeho kumulativní dávka překročila 300 mg/m2 a pokračování v léčbě doxorubicinem je výhodné
podání dexrazoxanu s epirubicinem nebylo nikdy klinicky testováno a proto tato kombinace není součástí léčebných postupů KOC

Kardiotoxicita 5-fluorouracilu

Kardiotoxicita 5FU je pravděpodobně vyvolána spasmem koronárních cév. Klinicky se proto manifestuje pod obrazem anginy pektoris nebo infarktu myokardu. Její incidence se pohybuje kolem 1,1 % u kardiálně zdravých osob a kolem 4,5 % u osob s anamnézou srdečního onemocnění. Pokud se v průběhu podání 5-fluorouracilu vyskytne anginózní bolest, je nutné infůzi přerušit a podat nitroglycerin s dalšími opatřeními podle výsledku kardiologického vyšetření5).

Kardiotoxicita paklitaxelu

Po podání paklitaxelu jsou popisovány různé druhy arytmií (sinusová bradykardie, síňová fibrilace), ale i ischémie. Kardiotoxicita je obvykle jen mírného stupně, pouze u nemocných s anamnézou srdečního onemocnění lze pozorovat závažnější postižení - komorové tachykardie nebo srdeční infarkt6).

Literatura

1. Curr Opin Oncol 1995, 7, 304–309
2. JCO 1999, 17, 3333-3355
3. JCO 2000, 18, 2004-2006
4. Drugs 1997, 53, 520–528
5. Ann Pharmacother 1998, 28, 374–378
6. Arch Pathol Lab Med 1996, 120, 89–91