Kardiotoxicita

Kardiotoxicita cytostatik

Kardiotoxicita patři mezi vzácnější, ale závažné komplikace, které nelze vzhledem k možným fatálním následkům podceňovat. Projevy kardiotoxicity byly popsány po podání většiny cytostatik, včetně nově zaváděných. Přehled nežádoucích kardiálních účinků cytostatik uvádí tabulka 1.

Tabulka č. 1: Charakter srdečního poškození cytostatiky

Cytostatikum	Manifestace kardiotoxicity
Amsakrin	Arytmie, srdeční selhání (kumulativní dávka 580 mg/m²)
Antracykliny	Arytmie, perikarditida, kardiomyopatie (kumulativní dávka 550 mg/m²)
Busulfan	Endokardiální a perikardiální fibróza
Cisplatina	EKG změny, arytmie, vazookluze
Cyklofosfamid	Srdeční selhání (kumulativní dávka>120 mg/kg), akutní hemoragická myokarditida
Cytarabin	Arytmie, perikarditida, srdeční selhání
Etoposid	Infarkt myokardu
5-fluorouracil	Ischemie myokardu, arytmie, hypotenze
Metotrexát	EKG změny, arytmie
Mitomycin	Arytmie, srdeční selhání, ischemické příhody
Mitoxantron	Kardiomyopatie (kumulativní dávka 100-160 mg/m²)
Taxany	Arytmie (zvláště bradykardie), srdeční selhání, ischemické příhody
Vinblastin	Infarkt myokardu
Vinkristin	Hypotenze, infarkt myokardu, porucha vagové inervace srdce

Nejčastějšími projevy kardiovaskulární toxicity jsou arytmie, změny krevního tlaku, srdeční selhání a ischemie myokardu. Většina těchto komplikací probíhá akutně, tj. objevují se v průběhu léčby nebo bezprostředně po jejím ukončení, nejspíše na podkladě spazmu koronárních cév. Tento typ kardiotoxicity je popisován nejčastěji po taxanech, 5-fluorouracilu a mitomycinu. S projevy kardiotoxicity se můžeme setkat i po podání cyklofosfamidu, po jeho vysokých dávkách je popisován výskyt akutní hemoragické myokarditidy. U vinca alkaloidů se ojediněle může vyskytnout akutní infarkt myokardu, a to v důsledku poškození parasympatických srdečních nervových vláken (poruchy vagové srdeční inervace).

Kardiotoxicita antracyklinů

Závažnější kardiotoxicita je po chemoterapii účinkující interkalačním mechanizmem, kam patří antracykliny (doxorubicin, epirubicin, daunomycin), deriváty antracenu (mitoxantron) a akridinové deriváty (amsakrin). Jejich kardiotoxický účinek se projeví jako cytostatická kardiomyopatie s vývojem městnavé srdeční slabosti, často s chronickým a pozdním průběhem, s časovým odstupem po ukončení léčby. Antracykliny poškozují membránu myocytů, co má za následek zvýšený influx kalcia do buňky, dále inhibují koenzym Q₁₀, poškozují metabolizmus karnitinu a působí depleci selénu. Zásadní je vytvoření komplexu doxorubicinu s železem s následnou tvorbou kyslíkových radikálů a hydroxylových iontů, radikály pak poškozují intracelulární struktury a vedou k degeneraci a zániku myocytů. Tkáň myokardu je chudá na antioxydační enzymy (superoxiddismutasu, glutathionreduktázu), proto se toxický účinek projeví zejména v těchto buňkách. Poškozené myocyty jsou nahrazeny vazivem, histologicky vzniká fibróza myokardu a edém.

Kardiotoxicita antracyklinů a mitoxantronu je kumulativní, na prvním místě závisí na dosažené kumulativní dávce (KD). Jsou stanoveny maximální doporučené KD pro jednotlivé preparáty – 550 mg/m2 pro daunorubicin a doxorubicin, 100–150 mg/m2 pro idarubicin, 850–900 mg/m2 pro epirubicin a 160 mg/m2 pro mitoxantron (při předchozí léčbě antracykliny 100 mg/m2). K rozvoji kardiotoxicity ovšem může dojít i po podání významně nižší KD.

Dalšími rizikovými faktory kardiotoxicity antracyklinů jsou věk (nad 65 let, pod 3 roky), kombinace s jinými kardiotoxickými cytostatiky (cyklofosfamid, taxany, 5-fluorouracil) nebo radioterapií mediastina, ženské pohlaví, předcházející srdeční onemocnění a bolusové podání cytostatika.

Kardiotoxicita antracyklinů se může projevit:

Akutním účinkem: manifestuje se během několika hodin po aplikaci chemoterapie, bez závislosti na kumulativní dávce. Projeví se supraventrukulární tachykardií a nespecifickými změnami ST úseku na EKG (snížení voltáže, oploštění vlny T). Změny jsou přechodné a jsou častější v případě podání chemoterapie bolusovou formou nebo krátkodobou infuzí. Vzácně se akutní účinek projeví perikarditidou, život ohrožující komorovou arytmií, poklesem ejekční frakce levé srdeční komory a srdečním selháním.
Subakutním účinkem: projeví se během dnů až týdnů (až 2 let po ukončení chemoterapie) jako myokarditida nebo perikarditida. Není závislá na kumulativní dávce.
Chronickým účinkem: projeví se po více letech od ukončení léčby, je nejzávažnější. Manifestuje se jako kardiomyopatie, často s městnavou srdeční slabostí. Klinicky jsou přítomny známky srdeční nedostatečnosti – tachykardie, arytmie, dušnost, neproduktivní kašel, otoky, kardiomegalie.

U osob s vysokým rizikem kardiotoxicity, zejména u osob s preexistujícím srdečním onemocněním, je třeba před zahájením chemoterapie zvážit, zda pro konkrétního pacienta s konkrétní malignitou neexistuje chemoterapeutický režim se srovnatelným protinádorovým efektem, ale bez antracyklinů.

Tabulka č. 2 uvádí kumulativní dávky jednotlivých antracyklinových cytostatik a antracenoidů, po jejichž překročení výrazně stoupá incidence chronického poškození srdce.

Tabulka č. 2: Kumulativní dávky jednotlivých antracyklinových cytostatik

Cytostatikum	Kumulativní dávky (mg/m²)
Daunorubicin i.v.	500-600
Doxorubicin i.v.	550 *)
Epirubicin i.v.	900
Idarubicin i.v.	100-150
Idarubicin p.o.	600-720
Lipozomální doxorubicin	860
Mitoxantron	160
Amsakrin	580 - (800)

Pozn.: *) při ozáření mediastina se kumulativní dávka snižuje na 450 mg/m²

Kardiotoxicita 5-fluorouracilu (5-FU)

Kardiotoxicita 5-FU je pravděpodobně vyvolána spasmem koronárních cév. Klinicky se proto manifestuje pod obrazem anginy pectoris nebo infarktu myokardu. Její incidence se pohybuje kolem 1,1 % u kardiálně zdravých osob a kolem 4,5 % u osob s anamnézou srdečního onemocnění. Pokud se v průběhu podání 5-fluorouracilu vyskytne anginózní bolest, je nutné infuzi přerušit a podat nitroglycerin s dalšími opatřeními podle výsledku kardiologického vyšetření.

Kardiotoxicita Paclitaxelu

Po podání paklitaxelu jsou popisovány různé druhy arytmií (sinusová bradykardie, síňová fibrilace), ale i ischémie. Kardiotoxicita je obvykle jen mírného stupně, pouze u nemocných s anamnézou srdečního onemocnění lze pozorovat závažnější postižení – komorové tachykardie nebo srdeční infarkt.

Kardiotoxicita Trastuzumabu

Kardiotoxicita Trastuzumabu je způsobena blokádou receptoru her2 na buněčné membráně kardiomyocytů, který se za fyziologických podmínek podílí na regulaci udržení buněčné homeostázy a správné funkce kardiální buňky. Po aplikaci trastuzumabu může dojít k poškození kardiální buňky nebo až k apoptóze. Rizikové faktory kardiotoxicity Trastuzumabu: kardiální onemocnění, ejekční frakce levé komory (EF LK) <50 %, předchozí léčba antracykliny s dosaženou kumulativní dávkou, dekompenzovaná arteriální hypertenze, známky infarktu myokardu na EKG, angina pectoris, významná chlopenní vada, některé arytmie a vyšší Body mass index.

Doporučená pravidla pro podání Trastuzumabu:

ECHO kontroly á 3 měsíce
terapie by neměla být zahajována u pacientů se srdečním selháním nebo u EF LK <50 %
při poklesu EF LK <40 % je nutné léčbu přerušit a monitorovat pacienta á 3 měsíce. Terapii je možné obnovit, pokud EF LK >40 %.
při hodnotách EF LK 40 – 50 % se musí pacient monitorovat 1x měsíčně
pacienti, kteří ukončili terapii Trastuzumabem bez významnějšího poklesu EF LK (do 10 % oproti vstupnímu vyšetření) a bez subjektivních kardiálních příznaků, nemusí být dál specificky sledování
postižení myokardu po Trastuzumabu je plně reverzibilní

Kardiotoxicita bevacizumabu

Z kardiovaskulárních účinků je nejčastější arteriální hypertenze. Kardiotoxicita může být vyjádřená v podobě srdečního selhávání, příčina je vysvětlována antiangiogenním působením léků s následnou redukcí kapilárního řečiště a poškozením myokardu.

Kardiotoxicita tyrosinkinázových inhibitorů

U Lapatinibu bylo zjištěno snížení EF LK u 1,3 % léčených pacientů. Po předešlé léčbě antracyklíny a trastuzumabem se doporučuje doplnit vstupní ECHO vyšetření a následně pokračovat v kontrolách á 4-8 měsíců.

Kardiální postižení bylo popsáno u 11-15 % pacientů léčených Sunitinibem, nejčastějším projevem bylo snížení EF LK, event. prodloužení intervalu QT.

Sorafenib o sobě nemá kardiotonický potenciál, jeho sekvenční podání po Sunitinibu může ale přinášet kardiální riziko, nejčastěji jako ischemická choroba srdeční. Sorafenib je z hlediska bezpečnosti vhodné upřednostnit před Sunitinibem u starších nemocných s kardiální anamnézou.

Prevence kardiálního postižení

Základní primární prevencí je dodržování kumulativních dávek cytostatik. Také změna lékové formy antracyklinů – podání lipozomální formy – umožňuje zvýšit celkovou kumulativní dávku bez zvýšení rizika kardiotoxicity. Podobně změna délky aplikace z krátké infuze na několikahodinovou kontinuální infuzi nebo podání ve schématu 1x týdně (kumulativní dávka podána ve více jednotlivých dávkách) je doprovázeno snížením kardiotoxicity.

Prevencí předávkování antracyklinů, a tím i nárůstu toxicity, je redukce dávek antracyklinů při poruše jaterních funkcí. Dávku doxorubicinu nebo epirubicinu je vhodné redukovat o 50 % při hodnotách sérového bilirubinu v rozmezí 1,5 – 3 násobku normálních hodnot a o 75 % při 3 - 5ti násobku sérových hodnot bilirubinu.

Při primární prevenci se může uplatnit lék Cardioxane (Dexrazoxan), strukturně podobný EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová). Podává se cca 15 minut před doxorubicinem v množství 10-20x větším, než je dávka podávaného cytostatica. V profylaxi kardiotoxicity se doporučuje jen v případech, kde se celková kumulativní dávka blíží 300 mg/m2. Cardioxane účinkuje jako chelát pro ionty kovových prvků. Chelací železa (Fe) v myokardu omezuje účinky komplexů Fe s antracykliny. Brání tak vzniku reaktivních kyslíkových radikálů a snižuje riziko kardiotoxicity.

Stran sekundární prevence užíváme pravidelné ECHO sledování, pokles EF LK o více než 20 % v rozmezí fyziologických hodnot nebo pokles o více než 10 % u pacientů s EF LK <50 % je patologický. U pacientů s EF LK před léčbou v rozmezí 30-50 % je pokles EF LK o 10 % nebo pod 30 % je hodnocen jako známka kardiotoxicity.

Terapie kardiotoxicity

U asymptomatických nemocných s EF LK pod 35 %, tj. ve stadiu NYHA 1 městnavého srdečního selhání, se uplatňují ACE inhibitory. Lze podat antagonisty receptoru pro angiotensin I, které snižují morbiditu a mortalitu na kardiovaskulární poruchy ještě účinněji, než ACE inhibitory. Indikace srdečních glykosidů, beta-blokátorů a blokátorů kalciových kanálů se neliší od indikací pro jiné formy srdečního selhání. V případě manifestního městnavého srdečního selhání doplňujeme léčbu ACE inhibitory o léčbu diuretiky. U komorových arytmií je lékem volby Amiodaron.

Literatura:

1. Puchnerová, V., Nováková, Z., & Wilhelm, Z. (2016). Antracykliny – kardiotoxicita a kardioprotekce – se zaměřením na mechanizmus účinku. Intervenční a Akutní Kardiologie, 15(2), 102–105. Retrieved from www.iakardiologie.cz

2. Poprach, A., Petráková, K., Vyskočil, J., Lakomý, R., Němeček, R., Kocák, I., … Vyzula, R. (2008). Kardiotoxicita léků používaných v onkologii. Klinická Onkologie, 21(5), 288–293.

3. Urbanová, D., & Mladosievičová, B. (2007). Kardiotoxicita antracyklínovej liečby vo svetle nových biochemických diagnostických možností. Vnitrni Lekarstvi.

4. Brana, I., Zamora, E., Oristrell, G., & Tabernero, J. (2018). Cardiotoxicity. In Side Effects of Medical Cancer Therapy: Prevention and Treatment: Second Edition (pp. 367–406). Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-319-70253-7_14

5. McGowan, J. V., Chung, R., Maulik, A., Piotrowska, I., Walker, J. M., & Yellon, D. M. (2017). Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovascular Drugs and Therapy, 31(1), 63–75. https://doi.org/10.1007/s10557-016-6711-0