Febrilní neutropenie

O febrilní neutropenii hovoříme tehdy, je-li u nemocného s počtem neutrofilů v periferní krvi menším než 0,5 x 109/l naměřena tělesná teplota jednorázově nad 38,5 °C nebo dvakrát či častěji v rozmezí dvanácti hodin nad 38,0 °C.1) Někteří autoři definují febrilní neutropenii jinými hodnotami tělesné teploty a jiným časovým intervalem měření tělesné teploty, významně se však od uvedené definice neliší.

Při vstupním vyšetření je nutno cíleně pátrat po známkách možné infekce, které mohou být lokalizovány na periodontu, v nosohltanu, v plicích, na perineu, v místech po aspiraci kostní dřeně nebo po injekčních aplikacích, v okolí vstupu centrálního žilního katétru, epidurálního nebo subdurálního katetru či okolo nehtových lůžek.

Odebraný biologický materiál je nutno vyšetřit na mikrobiologii i mykologii. Nezbytností je odběr hemokultur při vzestupu teplot a to jak z periferní žíly, tak i z každého lumen centrálního žilního katétru. Z dalších míst se odebírají vzorky jen v případě klinické symptomatologie (dysurie, průjem, rýma, bolest v krku, kožní defekty). Dalším standardním vyšetřením je skiagram hrudníku, který se provádí s cílem potvrdit nebo vyloučit zánětlivý plicní infiltrát. Bronchoalveolární laváž je indikována velmi zřídka v případě podezření na závažnější formy mykotické infekce. Při suspektní infekci CNS se provádí vyšetření mozkomíšního moku.

Vlastní léčbu je podle závažnosti možné provádět ambulantně nebo za hospitalizace. Ke stratifikaci lze využít dvou prediktivních metod – dle Talcotta2) nebo vyhodnocením MASCC skóre (tab. 1.)3). Na pracovištích KOC se rozohodujeme pro použití MASCC skóre pro jeho vyšší pozitivní a negativní prediktivní hodnotu.

Provádění ambulantní léčby FN je podmíněno splněním dalších doplňkových faktorů:

  • dobrá spolupráce nemocného a rodiny
  • zajištění telefonického spojení 24 hod denně
  • možnost dopravy do nemocnice do 1 hodiny pro případ neočekávaných komplikací

Výhody ambulantní léčby spočívají v nižším riziku nákazy multirezistentními nozokomiálními kmeny, v lepší kvalitě života nemocných a v nižší ceně léčby.

Při léčbě epizody FN se volí zásadně z baktericidních antibiotik (tab. 2.). Spektrem účinnosti musí vykrýt základní gram-negativní patogeny (Pseudomonas spp., E. coli, Klebsiella spp.) a základní gram-pozitivní patogeny (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.). Do současné doby neprokázala žádná rozsáhlejší studie přednost jednoho empirického režimu před jiným. O volbě antibiotik rozhoduje aktuální mikrobiální situace na pracovišti, intenzita prováděné protinádorové léčby, očekávaná délka neutropenie a závažnost dalších přidružených onemocnění.

Pro léčbu první linie je na pracovištích KOC s ohledem na aktuální stav citlivostí a rezistencí mikroorganismů doporučeno:

  • pro ambulantní léčbu kombinace ciprofloxacinu (2x 500 mg denně PO) s ko-amoxicilinem (3x 625 mg denně PO)
  • pro léčbu málo rizikových nemocných za hospitalizace monoterapie ceftazidimem (OK VFN, ÚOP: 3x 1g IV)) nebo piperacilin/tazobaktamem (ÚRO: 3x 4,5 g IV)
  • pro léčbu klinicky nestabilních nemocných za hospitalizace kombinace aminoglykosidu s beta-laktamovým antibiotikem

Glykopeptidová antibiotika (vankomycin, teikoplanin) je nezbytné považovat za rezervní4). Nasazují se je obvykle až při přetrvávání teplot po 3-4 dnech intenzivní léčby empirickými antibiotiky. V úvodní empirické léčbě je vhodné podávat glykopeptidová antibiotika pouze tehdy, je-li febrilní neutropenie doprovázena šokovým stavem, nebo se na pracovišti vyskytují methicilin-rezistentní kmeny Staphylococcus spp.

Úvodní léčba se provádí 3-4 dny s následným vyhodnocením efektu. Při přetrvávání nebo progresi teplot se léčba upravuje buď podle výsledku citlivosti nebo empiricky změnou antibiotik nebo přidáním antimykotik. Itrakonazol v dávce 5 mg/kg/den je lékem první volby na pracovištích KOC, neboť až 40% izolátů tvoří kmeny kandid non-albicans, které jsou primárně rezistentní k flukonazolu.

Při zahájení empirické léčby není indikace k nasazení antivirotik bez průkazu virové infekce. O virové infekci je třeba uvažovat při perzistujících teplot i po normalizaci počtu leukocytů.

Randomizované studie prokázaly, že podání růstových faktorů myeloidní řady zkracuje délku trvání neutropenie, zvyšuje léčebnou odpověď na antibiotický režim a v některých studiích také zkracuje délku hospitalizace. Nesnižuje úmrtnost na FN a nezkracuje dobu podávání antibiotik. Zvyšuje riziko nežádoucích účinků a narůstá cena léčby.

Z nasazení růstových faktorů při FN5) má prospěch pouze úzká skupina nemocných:

  • s kardiopulmonálním selháváním
  • s generalizovanou mykotickou infekcí
  • se zánětlivým plicním infiltrátem

K antibiotické profylaxi jsou často používány fluorované chinolony (FQ), méně pak trimetoprim-sulfomethoxazol, popř. penicilinové antibiotikum. Poslední metaanalýzy klinických studií6, 7) prokazují, že FQ statisticky signifikantně snižují riziko Gram-negativních infekcí, nemění četnost Gram-pozitivních infekcí, nesnižují infekční mortalitu a vedou k hraničně signifikantnímu snížení spotřeby antibiotik v léčbě FN. Doplní-li se FQ o antibiotika s anti G+ aktivitou, sníží se statisticky signifikantně riziko Gram-pozitivních infekcí. Profylaxe nesnižuje infekční mortalitu, vede k selekci rezistentních kmenů, znehodnocuje antibiotikum pro jeho případné použití v empirické léčbě a nutí k častějšímu použití vankomycinu s rizikem vzniku vankomycin-rezistentních kmenů. Primární cíl antibiotické prevence, snížení úmrtnosti na infekční komplikace, není současnými postupy splněn, a protože z nárůstu rezistencí na antibiotika vyplývají další rizika, není antibiotická profylaxe na pracovištích KOC doporučena pro rutinní užití.

Prvotním cílem antimykotické profylaxe je snížit riziko život ohrožujících komplikací při protinádorové léčbě. Druhotným cílem je snížení výskytu systémových mykóz. Nejčastěji používanými antimykotiky v profylaxi jsou systémově působící flukonazol, ketokonazol a itrakonazol. Metaanalýza studií s antimykotiky nebo placebem8) neprokazuje snížený výskyt úmrtnosti na mykózy při prevenci jakýmkoliv preparátem, a proto ji nelze na pracovištích KOC doporučit pro rutinní použití.

Tab. 1.: Výpočet indexu MASCC

Příznak / stav Bodové hodnocení
Žádné nebo mírné příznaky základní nemoci 5
Závažnější příznaky základní nemoci 3
Nepřítomnost hypotenze 5
Nepřítomnost CHOPCH 4
Solidní nádor 4
Nepřítomnost předchozí mykotické infekce 4*
Pacient ambulantní v době epizody FN 3
Nepřítomnost dehydratace 3
Věk pod 60 let 2

* hodnotíme pouze u nemocných s hematologickými malignitami

Tab. 2.: Rozdělení antibiotik v empirické léčbě febrilní neutropenie

Antibiotika nevhodná k empirické léčbě febrilní neutropenie v monoterapii cefalosporiny I a II generace
cefalosporiny III generace bez dostatečné aktivity proti Pseudomonas spp.
peniciliny acidolabilní, acidostabilní a aminopeniciliny karboxypeniciliny, ureidopeniciliny
protistafylokokové peniciliny
monobaktamová antibiotika
aminoglykosidová antibiotika
makrolidová antibiotika
tetracyklinová antibiotika
linkosamidová antibiotika
glykopeptidová antibiotika
Antibiotika vhodná k empirické monoterapii febrilní neutropenie za hospitalizace cefalosporiny III generace s dostatečnou účinností proti Pseudomonas spp. (ceftazidim, cefoperazon-sulbactam)
cefalosporiny IV generace
karbapenemy
piperacilin/tazobactam +/-
Antibiotika vhodná k empirické kombinační léčbě febrilní neutropenie za hospitalizace aminoglykosid + ureidopenicilin
aminoglykosid + cefalosporin III generace
ureidopenicilin + cefalosporin III generace +/-
Antibiotické kombinace vhodné k empirické ambulantní léčbě febrilní neutropenie co-amoxicillin + fluorochinolon III generace
co-ampicillin + fluorochinolon III generace
ceftriaxon + amikacin
ciprofloxacin + klindamycin +/-

+/- : účinnost léčby se ověřuje v klinických studiích, není rutinně používána, její účinnost se ale předpokládá

Volba antibiotik předpokládá úzkou spolupráci s antibiotickým střediskem a znalost aktuální mikrobiologické situace. Bez místní analýzy nelze přejímat zahraniční zkušenosti nebo zkušenosti jiných domácích pracovišť. Lze-li použít cefalosporiny třetí generace, mají přednost před cefalosporiny generace čtvrté. Ty mohou být použity vzhledem k nezkřížené rezistenci až po selhání generace třetí. Karbapenemy je vhodné považovat za rezervní antibiotika, mající výhodu širokého spektra. Nebezpečí jejich široké preskripce spočívá v rychlém nárůstu rezistencí, neboť jsou velmi silnými induktory beta-laktamáz V léčbě první linie by neměly být používány. Z aminoglykosidů se upřednostňuje gentamicin nebo netilmicin. Amikacin s isepamicinem je vhodné rezervovat pro léčbu rezistentních infekcí. Z flourochinolonů III generace je nejvhodnější ciprofloxacin nebo ofloxacin. Norfloxacin nemá systémový efekt, jde o chemoterapeutikum močových cest. Pefloxacin je relativně toxický. Zástupci IV generace fluorochinolonů (sparfloxacin, trovafloxacin) jsou vhodnými rezervními antibiotiky.

Literatura

1. J Infect Dis 1990, 161, 397-401
2. JCO 1992, 10, 316-322
3. JCO 2000, 18, 3038-3051
4. Eur J Cancer 1996, 32A, 1332–1339
5. www.asco.org
6. Clin Inf Dis 1996, 23, 795-805
7. JCO 1998, 16, 1179-1187
8. Brit Med J 1997, 314, 1238-1244