Farmakoterapie kostní nádorové nemoci

Problematika kostních metastáz

Skelet je jedním z nejčastějších míst nádorové diseminace. Kostní metastázy jsou zdrojem závažné morbidity: způsobují bolest, omezují hybnost a snižují celkovou kvalitu života. Mohou vést k patologickým frakturám, syndromu míšní komprese a hyperkalcémii. Kromě modalit protinádorové léčby využíváme v léčbě kostních metastáz také léky ovlivňující metabolismus kostí (bone modifying agents – BMA), které jsou součásti komplexní paliativní léčby kostní nádorové choroby. Vedou k redukci komplikací nádorového postižení skeletu (tzv. skelet related events – SRE), mezi které řadíme vznik patologické fraktury, míšní kompresi, nutnost paliativní radioterapie, nutnost operačního řešení kostní metastázy; někdy je sem řazena i nádorová hyperkalcémie. Pro hodnocení účinnosti BMA je tedy určující prevence nebo oddálení vzniku SRE. Vliv užívání BMA na celkovou délku přežití je předmětem intenzivního výzkumu.

 

Léčba kostní nádorové choroby

K léčbě kostní nádorové choroby jsou v ČR dostupné tyto BMA:

• bisfosfonáty (BF): ibrandronát, klodronát, pamidronát a zolendronát
• monoklonální protilátka: denosumab

Doporučené dávkování BMA v léčbě kostní nádorové choroby uvádí tabulka č.1:

 

Tab. č. 1: Obvyklé dávkování BMA:

BMA	Intravenózní/infuzní podání	Subkutánní podání	Perorální podání
Klodronát	900 mg /4 h. á 3-4 týdny (užívá se výjimečně)		1024-2400 mg/den (nejčastěji 1600 mg/den)
Pamidronát	90 mg/2 h. á 3-4 týdny
Zoledronát	4 mg/15 min. á 12 týdnů nebo á 3-4 týdny
Ibandronát			50 mg/den
Denosumab		120 mg á 4 týdny

 

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty tvoří skupina léků, které snižují kostní resorpci. Základními mechanismy účinku jsou inhibice aktivity osteoklastů a indukce apoptózy osteoklastů. Kromě vlivu bisfosfonátů na kostěnou matrix je popsán také jejich přímý protinádorový účinek, který se vysvětluje stimulací apoptózy nádorových buněk, synergickým působením bisfosfonátů a inhibitorů matrix metaloproteináz a snížením schopnosti nádorových buněk adherovat ke kostěné matrix.

Jsou k dispozici ve formě tablet k p.o. užití (klodronát, ibandronát) nebo k intravenóznímu užití (klodronát, pamidronát, zolendronát). Pro všechny bisfosfonáty je charakteristická špatná resorpce ze zažívacího traktu. Nejlepší (asi 5 % podané dávky) je u klodronátu. Vstřebávání perorálních bisfosfonátů výrazně klesá, pokud je lék podán současně se stravou (zvláště se stravou obsahující vápník nebo jiné dvojmocné kovy). Užívání perorálních bisfosfonátů je tedy vhodné doporučit nalačno v jedné denní dávce, optimálně dvě hodiny před snídaní. Při dlouhodobé léčbě nádorové kostní nemoci je klíčové důležitá kompliance pacientů. Při léčbě bisfosfonáty se jedná o cílovou skupinu pokročile onkologicky nemocných, kteří často trpí zažívacími obtížemi různého druhu. Praktické aspekty perorální léčby (velikost tablet, užívání nalačno a povinný interval do nejbližšího jídla, stejně tak GIT nežádoucí účinky – dyspepsie a průjmy) mohou pro některé pacienty představovat závažný problém. V mezinárodních doporučených postupech je u bisfosfonátů upřednostňováno podání parenterální před perorálním. Při léčbě hyperkalcémie je jednoznačně indikované intravenózní podání.

 

Denosumab

Denosumab je monoklonální protilátka, která se váže na bílkovinu RANKL a zabraňuje tak aktivaci jejího receptoru (RANK) na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů. Zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost osteoklastů a tím snižuje odbourávání kosti. Je k dispozici k subkutánnímu užití.

 

Nežádoucí účinky BMA

BMA jsou obecně poměrně dobře snášeny. Přesto se při jejich užívání mohou vyskytnout některé klinicky významné nežádoucí účinky. Patří mezi ně renální toxicita, symptomy reakce akutní fáze, gastrointestinální symptomy, hypokalcémie a osteonekróza čelisti. Z lékových interakcí je třeba zmínit riziko hypokalcémie při současném podávání klodronátu a aminoglykosidových antibiotik.

U perorálních bisfosfonátů nebyla klinicky významná renální toxicita popsána. Toxicita intravenózních bisfosfonátů závisí na druhu, dávce, rychlosti a frekvenci podání. Snížení dávky a zpomalení rychlosti aplikace snižuje akutní toxicitu, prodloužení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi snižuje chronickou toxicitu. U zolendronátu a pamindronátu se doporučuje kontrola renálních funkcí před zahájením léčby a před každou aplikací. U ibandronátu je vhodná kontrola renálních funkcí na začátku léčby; průběžné kontroly před jednotlivými aplikacemi nejsou nutné. Denosumab není vylučován ledvinami, proto při jeho podávání není nutné monitorovat renální funkce ani upravovat dávku v závislosti na clearance kreatininu. Tabulka č. 2 uvádí doporučenou redukci dávek nebo úpravu rychlostí aplikace bisfosfonátů při zhoršení renálních parametrů.

 

Tab. č. 2: Redukce dávky a rychlosti podání bisfosfonátů při renální dysfunkci:

Clearance kreatininu (ml/h)	pamidronát	zoledronát	ibandronát
>90	90 mg /2 h	4 mg/ 15 min.	6 mg ve 100 ml/ 15 min.
60-90	prodloužit délku aplikace na 90 mg/4 h	4 mg/ 15 min.	6 mg ve 100 ml/ 15 min.
30-60	prodloužit délku aplikace na 90 mg/4 h	3-3,5 mg/ 15 min.	redukce na 4 mg  v 500 ml/1 h
<30	podání se nedoporučuje	podání se nedoporučuje	redukce na 2 mg  v 500 ml/1 h

 

Reakce akutní fáze zahrnuje celou řadu symptomů podobných chřipce: subfebrilie až febrilie, leukocytóza, svalová a kostní bolest, pocit únavy a vyčerpání. Tato reakce se vyskytuje pouze po parenterálně podaných dusíkatých bisfosfonátech (pamidronát, zolendronát, ibandronát), nejčastěji po aplikaci první dávky. Při opakovaném podání se vyskytuje výjimečně. Symptomy většinou odeznívají do 48 hod. a obvykle dobře reagují na nesteroidní antiflogistika. Frekvence tohoto syndromu je u bisfosfonátů v rozmezí 20-30 %, u denosumabu se vyskytla u 8,7 %.

Incidence osteonekrózy čelisti kolísá v závislosti na léčené populaci v rozmezí 1-10 % (častější u mnohočetnému myelomu než o ostatních solidních nádorů), na použitém BMA (častější u denosumabu a zoledronátu než u pamidronátu) a na délce užívání BMA. Ostenonekrózu čelisti je třeba považovat za nežádoucí účinek celé skupiny BMA a u všech léčených pacientů je třeba dodržovat doporučená profylaktická opatření. Zahájení léčby BMA by mělo předcházet stomatologické vyšetření, zároveň je vhodné provádět pravidelné kontroly.

Všechny BMA mohou vést k vzniku hypokalcemie. Před zahájením léčby je třeba upravit preexistující hypokalcémie a hladinu kalcia v je třeba v průběhu léčby kontrolovat. Při léčbě denosumabem je riziko hypokalcémie vyšší než při léčbě zoledronátem, rizikový jsou zejména pacienti s renální insuficiencí. Současně s podáváním BMA je doporučováno podávat kalcium (500mg-1g/den) a vitamin D3 (400-800IU/den). Tabulka č. 3 shrnuje nežádoucí účinky BMA.

 

Tab. č. 3: Nejčastější nežádoucí účinky BMA:

preparát	způsob podání	renální	reakce akutní fáže	dyspepsie	průjem	osteonekróza čelisti
Klodronát 1500 mg	i.v.	+	0.	0	0	0
Klodronát 800 mg (2x)	p.o.	0	0	+	++	0
Klodronát 520 mg (2x)	p.o.	0	0	+	++	0
Ibadronát 6 mg	i.v.	0	+	0	0	+
Ibradronát 50 mg	p.o.	0	0	+	0	0
Zoledronát 40 mg	i.v.	++	++	0	0	++
Pamidronát 90 mg	i.v.	++	++	0	0	++
Denosumab 120 mg	s.c.	0	+	0	0	++

 

Zahájení a trvání léčby

Podání BMA by mělo být zahájeno bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu na RTG nebo CT. Riziko nových SRE je prakticky trvalé, proto se doporučuje v léčbě pokračovat i při výskytu SRE. U pacientů s pokročilým onemocněním s limitovanou prognózou přežití je třeba zvažovat, zda je redukce SRE relevantním cílem s ohledem na celkové cíle léčby a péče. Aplikace BMA v této indikaci neprodlužuje přežití pacientů. Optimální délka léčby není stanovena. Ve většině klinických studií s bisfosfonáty byla léčba zkoumána po dobu 2 let. V individuálních případech je možné v léčbě pokračovat delší dobu. Několik studií potvrdilo srovnatelnou účinnost zoledronátu při 12týdenním a 4týdenním intervalu podávání. Lze konstatovat, že režim s 12týdenní aplikací zoledronátu je stejně účinný a o něco méně toxický než 4týdenní režim a vzhledem k výhodnějšímu režimu aplikace u hlediska pacienta i poskytovatele péče ho lze doporučit. Rutinní vyšetřování markerů kostního metabolizmu se pro hodnocení léčebné odpovědi nedoporučuje. Ukončit léčbu je třeba při výrazném zhoršení celkového stavu pacienta.

Zásady terapie kostní nádorové nemoci

• Optimální řešení kostních metastáz vyžaduje multidisciplinární tým
• Terapie BMA by měla být zahájena u všech pacientů s kostnímu metastázemi
• BMA oddalují vznik skeletálních příhod, snižují bolest a zlepšují kvalitu života
• Zoledronová kyselina je nejúčinnějším bisfosfonátem, je doporučován režim aplikace á 12 týdnů
• Denosumab je účinnější než zoledronová kyselina v prevenci SRE
• Před zahájením terapie BMA je vhodná stomatologická kontrola
• Současně s podáváním BMA se doporučuje podávat kalcium a vitamin D3
• Terapie BMA se ukončuje při výrazném zhoršení stavu pacienta nebo při významné toxicitě

 

Literatura:

1. Evropský úhel pohledu představuje doporučení mezínárodního panelu expertů: Aapro, M., Abrahamsson, P.A., Body, J.J. et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendation of an international expert panel. Problematiku užití bisfosfonátů u starších pacientů zpracovává přehledně Gridelli, C. The use of bisphosphonates in elderly cancer patients, The Oncologist 2007; 12: 62-71.

2. Volně podle Body, J.J. Bisphosphonates for malignancy related bone disease: current status, future developments, Support Care Cancer 2006;14:408-418 a podle SPC jednotlivých preparátů.

3. Diel, I.J., Bergner, M.D., Grotz, K.A. Adverse effects of bisphosphonates: current issues. J Support Oncol 2007; 5: 475-482.

4. Bell, R., Diel, I.J., Body, J.J. et al. Renal safety of ibandronate in patients with bone metastases from breast cancer: phase III trial results. Eur J Cancer Suppl 2004; 2: 132.

5. Paterson, A.H, Powls, T. J.,McCloskey, E.. et al. Double blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from Breast cancer.J Clin Oncol 1993; 11: 59-65.

6. Durie, B.M.G., Katz, M., Crowley, J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Eng J Med 2005; 23: 8580-8587.

7. Stopeck AT, Lipton A, Martín M, et al. SABCS 2011: abstract P3-16-07 and poster presentation.

8. Fizazi K et al : Denosumab in patients with metastatic prostate cancer previously treated with denosumab or zoledronic acid: 2-year open-label extension phase results from the pivotal phase 3 study, astract and poster, ESMO 2012.

9. Volně podle Moos, R.Bisphophonates treatment recommendation for oncologists. Th Oncologist 2005;100 (supl 1): 19-24. Dále dle SPC jednotlivých preparátů.

10. Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with advanced cancer and bone metastases: an integrated analysis of 3 pivotal trials. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 8), viii380.

11. Amadori D, Aglietta M, Alessi B, et al. Efficacy and safety of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged treatment of patients with bone metastases from breast cancer (ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial. „The Lancet. Oncology.“ Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):663-70.

12. Hortobagyi GN, Lipton A, Chew HK et al. Efficacy and safety of continued zoledronic acid every 4 weeks versus every 12 weeks in women with bone metastases from breast cancer: Results of the OPTIMIZE-2 trial. Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA9500).

13. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al. Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Jan 3;317(1):48-58. doi: 10.1001/jama.2016.19425.