Bisfosfonáty

Problematika kostních metastáz

Postižení skeletu kostními metastázami je mnohem častější než primární nádory kostí. U pacientů s pokročilým nádorem se kostní metastázy objeví ve 30 % - 70 % případů. Přibližně 80 % všech nemocných s kostními metastázami způsobují tři primární nádory: karcinom prsu, karcinom prostaty a karcinom plic.

Kostní metastázy jsou zodpovědné za významnou část morbidity onkologických pacientů, a to buď tím, že způsobují patologické kostní zlomeniny, nebo tím, že přispívají ke vzniku nádorem indukované hyperkalcémie.

Základní charakteristika bisfosfonátů

Názvu "bisfosfonáty" se používá pro skupinu léků, které snižují kostní resorpci. Základními mechanismy účinku jsou inhibice aktivity osteoklastů a indukce apoptózy osteoklastů. Nově byl objeven mechanismus inhibice kostní resorpce cestou aktivace tvorby OIF (osteoclast inhibiting factor) v osteoblastech¹⁾.

Kromě vlivu bisfosfonátů na kostěnou matrix je popsán také jejich přímý protinádorový účinek, který se vysvětluje stimulací apoptózy nádorových buněk²⁾, synergickým působením bisfosfonátů a inhibitorů matrix metaloproteináz³⁾ a snížením schopnosti nádorových buněk adherovat ke kostěné matrix⁴⁾.

Pro všechny bisfosfonáty je charakteristická špatná resorpce ze zažívacího traktu. Nejlepší (asi 5 % podané dávky) je u klodronátu. Vstřebávání perorálních bisfosfonátů výrazně klesá, pokud je lék podán současně se stravou (zvláště se stravou obsahující vápník nebo jiné dvojmocné kovy). Užívání perorálních bisfosfonátů je tedy vhodné doporučit nalačno v jedné denní dávce, optimálně dvě hodiny před snídaní. Z lékových interakcí je třeba zmínit riziko hypokalcémie při současném podávání klodronátu a aminoglykosidových antibiotik⁵⁾.

Klinické využití bisfosfonátů

Systematicky bylo nasazení bisfosfonátů studováno pouze u mnohočetného myelomu a karcinomu prsu, výsledky těchto studií však mohou být do značné míry použity i pro další nádorové lokalizace. Teprve v posledních letech se objevily také práce studující význam bisfosfonátů u jiných diagnóz (karcinom prostaty⁶⁾, neselektovaná populace nemocných s metastatickým kostním onemocněním¹²⁾)

Protinádorová aktivita bisfosfonátů

Do dnešní doby postrádáme přímý důkaz, že nasazení bisfosfonátů prodlužuje přežívání nemocných.

Ve třech klinických studiích byla ověřována účinnost klodronátu jako součásti adjuvantní protinádorové léčby pacientek po radikálním odstranění karcinomu prsu. Metanalýza těchto studií⁷⁾, která zahrnuje 162 recidiv u 1680 žen ukazuje, že adjuvantní léčba klodronátem by mohla snižovat riziko vzniku kostních metastáz (RR 0,73; 95% KI 0,55-0,98; p=0,04). Mezi studiemi je však velká heterogenita, zvláště mezi studií Diela⁸⁾ a Saarta⁹⁾. Na pracovištích KOC nebudou v této indikaci bisfosfonáty podávány, vyčkáváme výsledků studie NSABP B 34.

Také u mnohočetného myelomu nemáme dosud klinický důkaz protinádorové účinnosti bisfosfonátů. Z metaanalýzy klinických studií⁹⁾ vyplývá, že celkové přežití nebylo rozdílné u nemocných léčených bisfosfonáty a placebem (557 úmrtí mezi 1079 léčenými pacienty a 549 úmrtí u 1048 pacientů kontrolní skupiny, OR 0,99).

Prevence vzniku patologických fraktur

Podání bisfosfosfonátů snižuje u pacientek s metastatickým postižením skeletu s diagnózou karcinomu prsu⁷⁾ riziko vzniku patologické zlomeniny o 14 % (RR 0,86, p<0,00001). Pro nitrožilní pamidronát se jeví jako nejúčinnější dávka 90 mg / 3 týdny (RR 0,77, 0,69-0,87). Stejné efektivity je dosahováno při perorálním podání klodronátu (RR 0,83, p<0,004).

Podobné výsledky byly dosaženy v deseti studiích provedených s 2127 nemocnými s mnohočetným myelomem¹⁰⁾. Významným pozitivním účinkem bisfosfonátů je snížení rizika vzniku patologických zlomenin obratlů (OR 0,69; p=0,0001).

Pro obě studované diagnózy platí, že bisfosfonáty snižují výskyt pouze vertebrálních, nikoliv nevertebrálních patologických.

U pacientů s karcinomem prostaty s metastázami do skeletu došlo při podávání zoledronátu k 11% snížení rizika vzniku patologických zlomenin¹¹⁾.

V poslední studii, ve které byl podáván zoledronát po dobu 9 měsíců nebo placebo u nemocných s různými typy solidních nádorů, nebyla popsána signifikantní redukce počtu patologických zlomenin (38% vs 44%, p=0,13), parametr času do první zlomeniny však byl prodloužen (163 vs 230 dní, HR 0,73, p= 0,023)¹²⁾.

Při stejné účinnosti všech bisfosfonátů budou v této indikaci na pracovištích KOC zohledněny další skutečnosti (aplikační cesta, dávkovací schéma, cena):

• u nemocných s bolestmi kostí při metastatickém postižení bude jako léčba první linie podáván klodronát v dávce 1600 mg po.
• nebude-li jeho gastrointestinální tolerance dobrá, bude nemocnému podáván pamidronát v dávce 90 mg 1x za tři týdny

Prevence a léčba hyperkalcémie

Hyperkalcémie je běžnou metabolickou odchylkou, kterou nalézáme u 3% - 35% nemocných se zhoubnými nádory²⁾. V randomizovaných studiích byla ověřována aktivita klodronátu¹³⁾, ibadronátu¹⁴⁾, pamidronátu¹⁵⁾ a zoledronátu¹⁵⁾.

Pro rychlou a dlouhodobou korekci hyperkalcémie u nemocných s maligními nádory je tedy zřejmě nejvýhodnější použití zoledronátu v dávce 4 mg podaného během 15 minut. Použití ibadronátu nepřichází v našich podmínkách do úvahy, neboť lék není registrován. Účinnost pamidronátu a klodronátu je nižší než zoledronátu. (schéma 1.).

Délka léčby bisfosfonáty není omezena, neboť již několik týdnů po jejich vysazení dochází k obnově kostní resorpce¹⁶⁾.

Dávkovací schémata bisfosfonátů

Bisfosfonát	Jednotlivá dávka	Aplikační cesta	Délka trvání infůze	Doporučený infůzní roztok	Frekvence opakování
Klodronát	1600 mg 1040 mg 900 mg 600 mg	PO PO IV IV	- - 2 hodiny 2 hodiny	- - FR, G5%; 500 m FR, G5%; 500 ml	Denně Denně 1 x 2 týdny 1-3. den x 4 týdny
Pamidronát	90 mg	IV	1 hodina	FR, G5%; 250 ml	1x 3 týdny
Ibadronát	2 – 6 mg	IV	2 hodiny	FR, 5%G; 500 ml	1x 4 týdny
Zoledronát	4 mg	IV	15 minut	FR, 5%G; 250 ml	1x 3 týdny

Schéma nasazení bisfosfonátů

		Nasazení bisfosfonátů?
Hyperkalcémie?				Bolesti kostí? Prevence patologických zlomenin obratlů?
zoledronát 4 mg v 15 min inf. nebo ibandronát 6 mg inf.				klodronát 1600 mg cps po / den klodronát 1040 mg tbl po / den klodronát 300 mg inf. / 1x 2 t. klodronát 300 mg 1-3 den / 1x 4 t. pamidronát 90 mg inf. / 1x 3 t.

Literatura

1. Endocrinology 1996, 137, 2324-2333
2. Mundy, G.R.: Calcium homeostasis: Hypercalcemia and hypocalcemia. London, UK, Martin Dunitz, 1990, 69-100
3. J Clin Invest 1997, 99, 2509-2517
4. Cancer Res 1997, 5, 3890-3894.
5. Drugs 1994, 47, 945-982
6. Proc ASCO 2002, Abst. 705
7. Bisphosphonates for breast cancer (Cochrane review). In: The Cochrane library, issue 2, 2002, Oxford.
8. NEJM 1998, 339, 357-363
9. J Clin Oncol 2001, 19, 10-17
10. Bisphosphonates in multiple myeloma. (Cochrane review). In: The Cochrane library, issue 2, 2002, Oxford.
11. Chemotherapy Foundation Symposium, 7-10.11. 2001, New York, Abst. 34
12. Lung cancer 2001, 34, dopl. 1, Abst. 67
13. Br J Cancer 1995, 72, 1289-1293
14. Br J Cancer 1997, 75, 295-300
15. J Clin Oncol 2001, 19, 558-567
16. J Clin Oncol 2000, 18, 1378-1391