Péče o osoby se zvýšeným rizikem vzniku nádorů tlustého střeva a konečníku v důsledku vrozené dispozice. Genetické testování.

Úvod

Nádory tlustého střeva a konečníku patří k nejčastějším nádorovým nemocem. V roce 1996 bylo v České republice diagnostikováno více než 6800 nových onemocnění obou výše zmíněných typů nádorů. Velmi nepříznivým jevem je trvale vzestupný trend výskytu těchto nádorů.

Nádory tlustého střeva a konečníku vznikají v naprosté většině na nedědičném základě jako důsledek nesprávného životního stylu. Genetické poruchy, které vedou k tomuto onemocnění, vznikají souhrou působení pronádorově působících chemikálií, tzv. kancerogenů, které jsou obsaženy ve stravě a tabákovém kouři. Jen přibližně 5 - 10 % pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku má dědičnou formu onemocnění. Existuje několik genů, jejichž poruchy (mutace) lze v postižených rodinách nalézt (jde o geny MSH2/MLH1, PMS2, TP53, APC, STK11, SMAD4/DPC4). Existence dalších takových genů se předpokládá.

Největší klinický význam mají mutace v genu APC, které způsobují tzv. familiární adenomtózní polypózu (zkratka FAP), a v genech MSH2 a MLH1, které jsou podkladem syndromu dědičného nepolypózního nádoru tlustého střeva a konečníku (zkratka HNPCC).

Familiární adenomatózní polypóza je charakterizována nejprve vznikem nezhoubných nádorů, tzv. polypů, ve věku kolem 15 let. Následně dochází k přeměně některých z těchto polypů na zhoubný nádor. Riziko vzniku nádorů tlustého střeva a konečníku v průběhu života se blíží 100 %.

Dědičný nepolypózní karcinom tlustého střeva a konečníku je typický vznikem nádorů tlustého střeva ve věku 40-45 let. Ve zvýšené míře vznikají také další nádory - tenkého střeva, žaludku, dělohy a vylučovacích orgánů.

Kdo by měl být testován

Vzhledem k tomu, že naprostá většina nádorů tlustého střeva a konečníku není podmíněna vrozenou genetickou dispozicí, lze očekávat přínos genetického testování pouze u malé skupiny osob. Pokud je v rodině s vysokým výskytem nádorů tlustého střeva nebo konečníku žijící osoba s nádorovým onemocněním, měla by být vyšetřena nejprve ona. O vyšetření ostatních rodinných příslušníků včetně mužů by mělo být rozhodnuto až na základě výsledku vyšetření tohoto pacienta.

Na našich pracovištích (Onkologická klinika VFN a 1. LF UK a Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK) považujeme za opodstaněné vyšetřovat tyto skupiny osob:

• Pacient s mnohočetnými nezhoubnými nádory tlustého střeva (tzv. polypy)
• Pacient z rodiny, ve které:
  • Alespoň jeden rodinný příslušník onemocněl nádorem tlustého střeva, konečníku, tenkého střeva, močovodu, dělohy nebo ledvinné pánvičky do 50 let věku
  • Jsou postiženy nejméně dvě po sobě následující generace
  • Je vyloučena familiární adenomatózní polypóza
• Zdraví rodinní příslušníci pacientů s mutacemi studovaných genů

Jak posuzovat výsledky genetických vyšetření

Posuzování výsledků vyšetření vyžaduje ucelenou znalost problematiky, a proto jsou v následujících odstavcích shrnuty jen základní poznatky. Pro podrobnější vysvětlení je nutná konzultace s lékaři, kteří jsou seznámeni s problematikou geneticky podmíněných nádorových onemocnění.

Negativní výsledek testu u nemocných s nádory tlustého střeva nebo konečníku naznačuje, že vyšetřený jedinec s velkou pravděpodobností není nositelem mutací studovaných genů. Nádor se pravděpodobně vyskytl souhrou náhodných událostí v průběhu života.

Pozitivní výsledek testu u nemocných s nádory tlustého střeva nebo konečníku nemá zásadní vliv na průběh onemocnění ani na volbu jednotlivých léčebných postupů, výběr léků a podobně.

Negativní výsledek testu u zdravé osoby, jejíž příbuzní jsou nositeli mutace studovaných genů ukazuje, že jedinec nezdědil mutovanou formu genu. Riziko vzniku nádorů tlustého střeva a konečníku je proti běžné populaci u těchto osob jen mírně zvýšené (v důsledku nahromadění více nádorových onemocnění v rodině). Přesto je vhodné i u těchto negativně testovaných zdravých osob provádět preventivní opatření ve specializované poradně.

Pozitivní výsledek testu u zdravých osob znamená, že tyto osoby jsou ve vysokém riziku vzniku nádorů tlustého střeva a konečníku, a v menší míře též dalších nádorů trávicího a vylučovacího ústrojí a dělohy. Pozitivní výsledek testu neznamená, že nádor se u jedince musí vyvinout. Jde pouze o dispozici, která se může nebo nemusí projevit. Aktivní opatření (viz níže) mohou snížit riziko vyplývající z nosičství mutovaných genů.

Možnosti péče o zdravé jedince s pozitivními výsledky genetických testů

Familiární adenomatózní polypóza. Jedincům s mutací genu APC je možné nabídnout systém péče, který vede ke snížení riziku vznika zhoubných nádorů z nezhoubných polypů.

1. Preventivní vyšetření před vznikem polypů
   Tento program zahrnuje provádění tzv. sigmoideoskopie 1x ročně. Při sigmoideoskopii se zavádí konečníkem do tlustého střeva optický přístroj, kterým je možné přehlédnout oblast konečníku a esovité kličky střevní. Při vyšetření se zjišťuje, zda se u jedince s mutací již neobjevily první polypy. Vyšetřování by mělo začít již ve věku kolem dvanácti let. Průměrný věk, kdy se objevují první polypy, je 15 let. U některých osob může dojít ke vzniku prvních polypů až ve věku 30-40 let, a proto se vyšetřování nemá přerušovat i při opakovaně negativních výsledcích.
   Jakmile se polypy objeví, není účelné v sigmoideoskopickém vyšetřování pokračovat, neboť vzhledem k mnohočetnému postižení střeva polypy nelze podchytit u každého jednotlivého polypu jeho změnu ve zhoubný nádor. Těmto osobám lze doporučit chirurgické odstranění střeva (viz níže).
    
2. Preventivní vyšetření po vzniku polypů
   Vyšetření žaludku tzv. gastroskopií se provádí 1x za čtyři roky po vzniku polypů, neboť za určitých podmínek dochází ke vzniku zhoubných nádorů také v tomto orgánu. Při gastroskopii se ohebná trubice s optickým zařízením zavádí do žaludku a zrakem se kontroluje povrch sliznice.
    
3. Preventivní chirurgické výkony
   Pokud se objeví polypy, riziko vzniku zhoubného nádoru tlustého střeva a konečníku se blíží 100 %. Proto jedině odstranění rizikového orgánu vede k tomu, že nádor nevznikne. Provádí se dva druhy operací. Typ provedené operace závisí na postoji pacienta, který se rozhoduje na základě podrobných informací od ošetřujícího lékaře o výhodách a nevýhodách obou typů operací.
   Proktokolektomie je operace, při které se odstraní celé tlusté střevo i konečník. Tenké střevo se napojuje přímo k řitnímu otvoru. Výhodou operace je definitivní řešení problému, nevýhodou určité problémy s trávením a vstřebáváním živin.
   Při kolektomii se odstraní tlusté střevo, konečník se ponechává a na něj se našívá střevo tenké. Problémy s výživou po operaci nejsou, nevýhodou je přetrvávající riziko vzniku zhoubných nádorů v ponechaném konečníku, což vede k nutnosti každoročních kontrol pomocí sigmoideoskopie.
    
4. Preventivní užívání některých léků
   V současné době se ověřuje v rámci klinických studií vliv dlouhodobého podávání léků z třídy nesteroidních antirevmatik (např. acylpyrinu, sulindacu, celecoxibu) na snížení rizika vzniku nádorů tlustého střeva a konečníku. První publikované výsledky ukazují na příznivý účinek této taktiky. Zpomaluje se rychlost vzniku nových polypů a některé polypy dokonce pod vlivem těchto preparátů mizí. Léčbu těmito preparáty nelze považovat za standardní a je dostupná jen na specializovaných pracovištích.

Hereditární nepolypózní nádor tlustého střeva a konečníku. U tohoto syndromu vznikají nádory tlustého střeva a konečníku ve věku kolem 40 – 45 let (v průměrné populaci ve věku kolem 64 let). Péče o nosiče mutací genů MSH1/MLH2 zahrnuje i preventivní vyšetřování v dalších lokalizacích, kde vznikají zhoubné nádory s vyšší pravděpodobností.

1. Preventivní vyšetřování tlustého střeva a konečníku
   Protože nádory vznikají často v pravé části tlustého střeva, je nezbytné provádět kolonoskopie (vyšetření podobné sigmoideoskopii, při které se ale zavádí optická část až ke spojení tenkého a tlustého střeva) nebo rentgenová vyšetření celého střeva, sigmoideoskopie je výkonem nedostatečným. Vznik nádorů v časném věku je důvodem, proč se doporučuje provádět vyšetření 1x za 1-3 roky již od 25 let. Se stoupajícím věkem se četnost vyšetření zvyšuje.
    
2. Preventivní vyšetřování dalších lokalizací
   Z dalších vyšetření je doporučeno provádět gastroskopii 1x za jeden až dva roky ve věku od 30 let a gynekologické vyšetřování 1x za jeden až dva roky, také od 30 let.
    
3. Preventivní operace
   Preventivní operace se neprovádějí.
    

Rodinný výskyt nádorů tlustého střeva a konečníku mimo výše uvedené syndromy. Může se jednat o některé velmi vzácné genetické poruchy nebo o geneticky podmíněný výskyt, u kterého však zodpovědný gen není znám.

1. Preventivní vyšetřování
   Doporučuje se každoroční vyšetření mikroskopického krvácení ve stolici, kolonoskopické vyšetření 1x za deset let a v mezidobí sigmoideoskopie 1x za pět let.

Kde se provádí testování mutací genů APC a MSH1/MLH2

V současné době se mutace genů APC, MSH1, MLH2 stanovují v České republice na 1. lékařské fakultě Univerzity Karlovy v kooperaci pracovišť Onkologické kliniky a Ústavu biologie a lékařské genetiky.

Komplexní péče o osoby se zvýšeným rizikem vzniku nádorů tlustého střeva a konečníku je poskytována na Onkologické klinice VFN a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy.

Obraťte se na nás s jakýmikoliv dotazy písemně nebo telefonicky na níže uvedené adrese. Prostřednictvím těchto kontaktů je také možné objednání ke genetickým vyšetřením a následné péči:

As. MUDr Jan Novotný, PhD.
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
U nemocnice 2, Praha 2, 128 08
E-mail: onkologie@seznam.cz

MUDr. Martina Zimovjanova
Onkologická klinika VFN a 1. LF UK
U nemocnice 2, Praha 2, 128 08
E-mail: zimov@seznam.cz

MUDr. Jan Kotlas
Ústav biologie a lékařské genetiky
Ke Karlovu 2, Praha 2, 128 08
tel. 224 968 181-4