Dědičně podmíněná nádorová onemocnění štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí

Syndrom mnohočetné endokrinní neoplasie typ 1 (Wermerův syndrom)

Klinický obraz: Onemocnění je charakterizováno vznikem nádorů různých žláz s vnitřní sekrecí. Nejčastěji se jedná o tzv. adenomy podvěsku mozkového (20-40%), nádory ostrůvků ve slinive břišní (50-70%), adenomy příštitných tělísek (90%), karcinoidy plic, adenomy a případně adenokarcinomy kůry nadledvin , folikulární adenomy štítné žlázy, vzácně ependymomy, meningeomy nebo rhabdomyosarkomy.

Nejčastějším prvním příznakem MEN 1 je náhodný nález zvýšené koncentrace vápníku v krvi při nadbytečné funkci příštítných tělísek. Asi u 25% pacientů se setkáváme s ledvinnými kameny.

Tumory pankreatických ostrůvků jsou ze 40% původem z beta buněk, produkujících inzulin, jejich projevem jsou kolapsové stavy způsobené nedostatkem cukru v krvi.Ostatní nádory pochází z non-beta buněk, nejčastěji produkují gastrin a onemocnění se projeví žaludečních vředů. Vředová choroba gastroduodena je popisována asi u poloviny pacientů se syndromem MEN 1, gastrin však může pocházet též z gastrinomů duodena. Další možné působky z non-beta buněk - VIP, prostaglandiny, glukagon, somatostatin, ACTH a další, se projeví příslušnými typickými klinickými obrazy. Adenomy jsou typicky mnohočetné, asi 30% přechází v maligní formu.

Adenomy podvěsku mozkového (hypofýzy) produkují nejčastěji prolaktin a/nebo růstový hormon. Zvýšená tvorba prolaktinu způsobuje u žen výtok z bradavek a poruchy menstruačního cyklu. Lokální tlak nádoru může způsobit snížení sekrece ostatních hormonů, bolesti hlavy a poruchy vidění.

Hyperplazie a adenomy štítné žlázy a nadledvin jsou popisovány méně často, vzácně jsou uváděny karcinoidy. V rámci syndromu jsou popsány i mnohotné subkutánní a viscerální lipomy.

Onemocnění se nejčastěji vyskytuje mezi 20 - 50 lety života (popsány 4-81 let), ale asi 10-20% pacientů je postiženo agresivním onemocněním do věku 20 let. Výskyt onemocnění se odhaduje 1/30.000-50.000 obyvatel.

Genová podstata: Mutace genu, který kóduje bílkovinu zvanou menin, je postatou tohoto dědičného syndromu. Funkce meninu není zcela jasná. Zdá se však, že potlačuje buněčný růst.
Doporučení pro nemocné osoby s mutací: Provádí se standardní léčba operací, podle potřeby léky a/nebo zářením, bez změn proti pacientům s náhodným záchytem těchto zhoubných onemocnění.

Doporučení pro zdravé nosiče mutací: Od 15 let se doporučuje pravidelné sledování. Kontroly 1x ročně zahrnují:

• cílené pátrání po možných projevech nemoci (příznaky žaludečních vředů, kolapsových stavů, ledvinových kolik, poruch činnosti podvěsku mozkového)
• vyšetření lékařem (výpadky zorného pole, změny vzhledu obličeje, mnohotné lipomy)
• stanovení hladin vápníku a hormonů PTH, prolaktinu a gastrinu v krvi
• při podezření na nádor podvěsku mozkového vyšetření magnetickou rezonancí nebo počítačovým tomografem

Syndrom mnohočetné endokrinní neoplasie typ 2 (MEN 2A-Sippleův syndrom, MEN 2B)

Klinický obraz: MEN 2A - medulární karcinom štítné žlázy 95%, feochromocytom 33-50%, adenomy nebo hyperplazie příštitných tělísek 5-34%, vzácně kožní léze nebo Hirschprungova choroba.

Medulární karcinom štítné žlázy (pochází z C buněk, produkuje kalcitonin) se v rámci syndromu MEN 2A manifestuje ve druhé až třetí dekádě života. Obvykle se projeví jako lokálně rostoucí uzel s případně zvětšenými uzlinami, příznaky onemocnění plynou z lokální případně vzdálené progrese tumoru. Průjmy jako důsledek elevace kalcitoninu nejsou pravidlem.

Feochromocytomy v rámci MEN 2A se vyvíjejí z oboustranného zvětšení dřeně nadledvin. Klinicky se projeví časně vysokým tlakem. Feochromocytomy jsou téměř vždy benigní, je popisován sklon k lokálním recidivám.

Zbytnění příštitných tělísek se projevuje zvýšením krevních koncentrací vápníku, případně ledvinovými kolikami

Vzácně se objevují adenomy pankreatických ostrůvků, případně příznaky typické pro syndrom MEN 1.

MEN 2B - medulární karcinom 90%, feochromocytom 50%, vzácně hyperparatyreóza, naopak pravidlem bývají mnohočetné slizniční neurinomy- rty, jazyk, hltan, oči, dále ganglioneuromy GIT 40%, megakolon, marfanoidní habitus 75%).

Medulární karcinom v této variantě je charakterizován rychlým, agresivním růstem a časným metastázováním, objevem často již v první dekádě, vzácně již u kojenců.

Výskyt syndromu MEN 2 se odhaduje 1/40.000 osob.

Familiárně se může medulární karcinom štítné žlázy vyskytovat samostatně. Genetická podstata dědičnosti je stejná jako u syndromu MEN 2, proto familiární medulární karcinom štítné žlázy přiřazujeme do této problematiky.

Genová podstata: Onemocnění je autosomálně dominantní dědičné. Je způsobeno mutací genu c-ret. Produkt tohoto genu, RET protein, je receptor s tyrosinkinázovou aktivitou, který se uplatňuje v embryonálním stadiu ve vývoji neurální lišty a neuroendokrinní tkáně a vývoji ledvin.

U syndromu MEN 2A se bodová mutace nachází v exonech kódujících extracelulární doménu receptoru. Typicky bývají defektní kodóny 609, 611, 618, 620 (10.exon), a 634 (11. exon).

Pro MEN 2B je typická mutace v oblasti kodónu 918 (16. exon), vzácně i 883. Asi v 50% diagnostikovaných případů se jedná o mutaci novou.

Pro samostatný familiární medulární karcinom štítné žlázy se uvádějí stejné mutace jako pro MEN 2A, ale i defekty v kodónech 768, 790, 791 (13.exon), 804 (14. exon), 891 (15. exon).

Doporučení pro nemocné osoby s mutací: Při léčbě se používají standardní léčebné postupy.

Doporučení pro zdravé nosiče mutací: Preventivní odstranění štítné žlázy je doporučeno u geneticky prokázaného syndromu MEN 2A ve věku 5-6 let. Je-li laboratorně zachyceno zvýšení krevních hladin kalcitoninu, nebo je-li pacient starší než 15 let, připojuje se odstranění krčních mízních uzlin.V případě MEN 2B se provádí preventivní odstranění štítné žlázy časně po stanovení genetické diagnózy u kojenců do 1 roku (medulární karcinom štítné žlázy v rámci syndromu MEN 2B byl popsán i u 6-měsíčního dítěte), je doporučeno zároveň provést oboustranné odstranění krčních uzlin. Celoživotní užívání hormonů štítné žlázy je nezbytné.

Sledování pacientů po operaci štítné žlázy:

• anamnestické údaje (zaměření na možné projevy možných postižení v rámci syndromu)
• fyzikální vyšetření
• laboratorně krevní hladiny imunoreaktivního kalcitoninu (samostatně a po stimulaci pentagastrinem), CEA, PTH, vyšetření katecholaminů v moči)
• ultrazvuk krku, dle klinických příznaků další vyšetření.

Syndrom von Hippel-Lindau

Klinický obraz: VHL syndrom je vzácné (1/36.000 osob), autosomálně dominantně dědičné onemocnění. Projevuje se postižením v jedné nebo více lokalizacích; syndrom zahrnuje:

• hemangioblastomy mozku (57-60%), zejména mozečku, a míchy (13-14%)
• angiomy retiny (41-59%)
• adenokarcinomy ledvin (24-28%) a mnohočetně ledvinné cysty
• feochromocytomy (7-19%)
• cystadenomy nadvarlete
• tumory saccus endolymfaticus
• cysty a cystadenomy pankreatu, nádory pankreatických ostrůvků
• byly popsány i adenokarcinomy pankreatu

Začátky projevů onemocnění se u různých pacientů velice liší, od časného dětství až po 8. dekádu života (průměr 26,3 let, do 60 let onemocní 97% nosičů mutace), stejně tak se liší i klinická významnost nádorů a cyst. Podle fenotypových projevů VHL syndromu v jednotlivých rodinách NCI rozděluje syndrom na typy a podtypy.

Klasifikace syndromu VHL dle NCI:

• typ 1 - bez feochromocytomu
• typ 2 - s feochromocytomem:
  • typ 2A - bez adenokarcinomu ledvin a cyst na slinivce břišní
  • typ 2B - s adenokarcinomem ledvin a cystami slinivky břišní

Genová podstata: Gen zodpovědný za syndrom von Hippel-Lindau byl nalezen na krátkém raménku 3. chromozómu (lokalizace 3p25-26). Gen je pokládán za tumor supresorový a tvoří jej 3 exony. Mutace zodpovědné za rozvoj onemocnění jsou nalézány ve všech třech exonech. Lokalizace mutace je zodpovědná i za fenotypový projev, například postižení feochromocytomem bývá u mutací centrální části genu.

VHL protein, produkt tohoto genu, reguluje odpověď buňky na nedostatek kyslíku.

Doporučení pro nemocné osoby s mutací: Standardní léčba jednotlivých tyspů nádorových onemocnění.

Doporučení pro zdravé nosiče mutací: Všechna vyšetření se provádějí v 1-3 letých intervalech:

• Odběr údajů o možných známkách nemoci, vyšetření lékařem se zaměřením na projevy VHL onemocnění, včetně neurologického vyšetření, u chlapců a mužů vyšetření varlat
• Zobrazovací vyšetření mozku a míchy (hemangioblastomy CNS, tumory saccus endolymfaticus) magnetickou rezonancí, CT a ultrazvuk břicha, u mužů ultrazvuk varlat
• Oční vyšetření
• Vyšetření koncentrací katecholaminů a jejich metabolitů v moči