Dědičně podmíněná nádorová onemocnění ledvin

Ročně je v ČR diagnostikováno kolem 1500 nových případů nádorů ledvin, což tvoří asi 3% všech zhoubných nádorů. Nejvyšší výskyt onemocnění je mezi 50. - 70. rokem života, ale není vzácností ve čtvrtém deceniu. Opakovaně se setkáváme s novými nemocnými i v nižších věkových skupinách (třetí, ale i druhé decénium). Zhoubný nádor ledviny se vyskytuje dvakrát častěji u mužů než u žen. Na 30% vzrůstu incidence v posledních deseti letech se podílí řada faktorů, významně pak zejména možnosti včasnější diagnostiky s častými náhodnými nálezy asymptomatických nádorů, které jsou zpravidla i svým nižším stadiem spojeny s lepší prognózou.

Nádory ledvin vznikají v naprosté většině na nedědičném základě. Pouze malá část nádorů ledvin vzniká jako důsledek vrozené vlohy k tomuto onemocnění.

Nemoci sdružené s výskytem karcinomu ledvin

1/ Von Hippelova-Lindauova nemoc (VHL) je autozomálně dominantní syndrom s prevalencí 1:36000 až 1:85000, charakterizovaný vznikem retinálních angiomů, hemangioblastomů CNS, feochromocytomů, pankreatickými tumory a renálními karcinomy, které jsou často mnohočetné a na obou ledvinách. Prvním projevem této nemoci bývá zpravidla mozečkový či spinální hemangioblastom. Renální karcinom vzniká u 35-50 % pacientů s tímto syndromem v mladším věku než je tomu u sporadických renálních karcinomů. Renální karcinomy jsou typicky mnohočetné, vznikají na pozadí renálních cyst. Gen VHL byl lokalizován na chromozómu 3p25.5. a je možné jej prokázat nejenom u pacientů s VHL, ale často i u pacientů se sporadickým nepapilárním renálním karcinomem.

2/ Hereditární papilokarcinom (Hereditary papillary renal cell carcinoma (HPRCC). Podezření na tento typ tumoru vzniká pokud 2 nebo více příbuzných v přímé linii mělo tento typ nádoru a jejich věk v době diagnosy byl kolem 40 let. Typické pro tento nádor je jeho oboustranný a mnohdy i mnohočetný výskyt. Gen asociovaný s tímto onemocněním je gen c-MET. Jeho vyšetření se u nás zatím neprovádí.

3/ Cowdenův syndrom. Zárodečná mutace v PTEN genu způsobuje autosomálně dominantně dědičné riziko intestinálních hamartomů (střevních nádorů) a kožních změn (faciální trichilemomy, papilomatozní papuly a akrální keratózy). Asi u 50% případů může být přítomna makrocefalie a mentální subnormalita. Riziko některých nádorů může být zvýšené, nádorů prsu, štítnice, pravděpodobně i nádorů kolorekta, ledvin, ovaria, endometria a melanomu. Testování PTEN genu se zatím v ČR neprovádí, je možné v zahraničí.

4/ Birt-Hogg-Dubé syndrom (BHD). Jedná se o vzácný syndrom spojený se vznikem nezhoubných tumorů vlasových folikulů, cystami plic a zvýšeným rizikem nádorů ledvin. Riziko jejich vzniku je 15 - 30 %. Stanovení genu BHD je dostupné v zahraničí. Screening by měl být započat kolem 25 let věku.

5/ Hereditární leiomyomatosa a renální karcinom (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC). U těchto pacientů vznikají na končetinách a hrudníku kožní uzly, které se nazývají leiomyomy. U žen navíc vznikají tyto leiomyomy v děloze, v ojedinělých případech i maligního charakteru. Je zde 20% riziko vzniku papilokarcinomu ledvin. Gen asociovaný s tímto syndromem je gen FH, testuje se rovněž v zahraničí.

Kdo by měl být testován

Vzhledem k tomu, že naprostá většina nádorů ledvin není podmíněna vrozenou genetickou dispozicí, lze očekávat přínos genetického testování pouze u malé skupiny osob. Pokud je v rodině člen s vysokým výskytem nádorů ledvin, nadledvin, slinivky, nadvarlat nebo mozku (v jakékoliv kombinaci a množství) měl by být vyšetřena nejprve on. O vyšetření ostatních rodinných příslušníků by mělo být rozhodnuto až na základě výsledku. Pokud je nalezena patogenní mutace, je možné testovat ostatní příbuzné v riziku. Pokud není nalezena mutace v některém z testovaných genů, jedná se o neinformativní výsledek, dědičnost nebyla vyloučena, není však možné testovat zdravé příbuzné. Riziko onemocnění je pro ostatní příbuzné stanoveno empiricky a je doporučen typ preventivního sledování. Příčinou může být nedostatečně citlivá metoda vyšetření a nenalezení mutace, nebo mutace v jiném netestovaném nebo dosud neznámém genu.

Na našem pracovišti (Onkologická klinika VFN a 1. LF UK ) považujeme za opodstaněné vyšetřovat tyto skupiny osob:

Nemocné osoby bez rodinného výskytu nádorů:

• Karcinom ledviny diagnostikovaný do 40 let věku
• Výskyt nádoru ledvin a nádorů dalších orgánů u jedné osoby

Nemocné osoby s rodinným výskytem nádorů:

• 2 nebo více příbuzných v přímé linii s karcinomem ledvin
• 1 příbuzný v přímé linii s karcinomem ledviny se současným výskytem dalších nádorů (viz výše)

Jak posuzovat výsledky genetických vyšetření

Posuzování výsledků vyšetření vyžaduje ucelenou znalost problematiky, a proto jsou v následujících odstavcích shrnuty jen základní poznatky. Pro podrobnější vysvětlení je nutná konzultace s lékaři, kteří jsou seznámeni s problematikou geneticky podmíněných nádorových onemocnění.

Negativní výsledek testu u nemocného s nádorem ledvin naznačuje, že vyšetřený jedinec s velkou pravděpodobností není nositelem vyšetřované mutace. Neznamená však, že není nositelem jiné mutace, již nejsme schopni vyšetřit.

Pozitivní výsledek testu u nemocného s nádorem ledvin nemá zásadní vliv na průběh onemocnění, může však do určité míry ovlivnit volbu jednotlivých léčebných postupů, výběr léků a podobně.

Negativní výsledek testu u zdravé osoby, jejíž příbuzní jsou nositeli mutace vyšetřovaného genu ukazuje, že jedinec nezdědil mutovanou formu genu. Přesto je v případě nahromadění více nádorových onemocnění v jedné rodině riziko vzniku nádorů mírně vyšší, a proto je vhodné dbát preventivních opatření a striktně provádět preventivní vyšetření i u zdravých jedinců, kteří byli testováni s negativním výsledkem.

Pozitivní výsledek testu u zdravých osob znamená, že tyto osoby jsou ve zvýšeném riziku vzniku nádorů ledvin.

A pokud je prokázán gen VHL je nádorové onemocnění ledvin či dalších orgánů jisté. Doba manifestace a rozsah projevů závisí na mnoha dalších faktorech.

Možnosti péče o zdravé jedince s pozitivními výsledky genetických testů

Screeningová vyšetření v rodině s prokázaným genem VHL by měla být prováděna již od časného věku. Zahrnují:

• roční oční vyšetření a měření krevního tlaku od 5 let věku
• roční ultrazvuková vyšetření břicha (s doplněním CT či MR při nejasném nálezu)
• sběr moči za 24 hodin k vyšetření exkrece hormonů - katecholaminů (vyšetření ke zjištění event.tumoru nadledvin) - také 1x ročně + močový sediment k vyloučení příměsi krve
• provádění zobrazovacích vyšetření páteře a mozku pomocí magnetické rezonance (1x ročně)

Screeningová vyšetření u ostatních pozitivních výsledků:

1. Zvýšená bdělost a provádění preventivních prohlídek
   Pravidelné vyšetření moče a ultrazvuk břicha. U jedinců s hereditárním papilokarcinomem by tato vyšetření měla začít kolem 30 let věku.
   Za příznaky podezřelé z nádoru jsou považovány: příměs krve v moči, rezistence v břišní dutině, hubnutí, nechutenství, horečky bez infekční příčiny (většina příznaků je však často již pozdní). Rozsah dalších vyšetření musí být stanoven ve spolupráci s Vaším ošetřujícím lékařem.
2. Změna životního stylu s cílem omezit vliv dalších rizikových faktorů a posílit preventivní faktory
   Je vhodné snížit riziko vzniku nádorů ledvin vyvolané životním stylem.
   Úprava dietních návyků spočívá v minimalizaci spotřeby alkoholu a tuků v potravě. Důležité je nekouřit.
   Bylo prokázáno, že vyšší fyzická aktivita snižuje riziko vzniku nádorů vůbec. Důležité je udržování přiměřené hmotnosti.

Kde se provádí testování mutací genů

MUDr. J. Kotlas
Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LF UK
Ke Karlovu 4
Telefon: 224 967 172
Praha 2, 128 08

MUDr. V. Krutílková
Klinika u Sv. Klimenta
Kostelní 9
Praha 7, 170 00
Telefon: 222 313 000, 222 313 118

Obraťte se na nás s jakýmikoliv dotazy písemně nebo telefonicky na níže uvedené adrese.